腦鈉肽與急性腦梗死及腦梗死靜脈溶栓的相關(guān)性研究進(jìn)展

袁佳欣 陳 琦 竇連偉 劉 宏 劉 杰 任 超 王曉彤△

青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院 1)神經(jīng)內(nèi)科 2)神經(jīng)監(jiān)護(hù)室，山東 煙臺(tái) 264000

腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)又稱B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide)，是利鈉肽(natriuretic peptides，NP)眾多家族成員中的一員，最初是由SUDOH等[1]從豬腦中分離出的一種多肽，具有利尿、利鈉、降低血容量、擴(kuò)血管、降低體循環(huán)阻力、抑制交感神經(jīng)和RAAS系統(tǒng)作用，參與血容量、血壓及水鹽平衡等調(diào)節(jié)[2]，近年來(lái)，BNP作為心血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的預(yù)測(cè)因子，已被廣泛認(rèn)可，BNP在心肌梗死患者中的變化及其作為心肌梗死及心梗后溶栓治療預(yù)后的預(yù)測(cè)功能已有相當(dāng)多的研究，本文就BNP在腦梗死、靜脈溶栓患者中的變化以及BNP在腦梗死及靜脈溶栓治療預(yù)后的預(yù)測(cè)功能方面做一綜述。

1 腦鈉肽

1．1 BNP的結(jié)構(gòu)、分布目前已知45個(gè)氨基酸構(gòu)成了大鼠的BNP，而人、狗及豬的BNP是由32個(gè)氨基酸組成的，是一種由一對(duì)二硫鍵連接的環(huán)形結(jié)構(gòu)。位于1號(hào)染色體短臂末端的人類BNP 基因，由2個(gè)內(nèi)顯子和3個(gè)外顯子構(gòu)成，經(jīng)翻譯成為具有134個(gè)氨基酸的前BNP原 (preproBNP)，通過(guò)酶切成108個(gè)氨基酸的BNP原(proBNP)[3]，最后被切割成生理活性BNP(氨基酸77-108)和N-末端片段NT-proBNP(氨基酸1-76)[4]。BNP的分布很廣，腦、脊髓、心、肺、腎、主動(dòng)脈及腎上腺等組織中均存在，而心臟中的濃度最高，主要由左、右心室肌分泌[5-6]，也從心房組織少量釋放[7-8]。腦內(nèi)延髓中含量最高，垂體與海馬含量最低，豆?fàn)詈?、尾狀核含量也較多。此外，下丘腦、三叉神經(jīng)節(jié)、視上核、室旁核、邊緣系統(tǒng)、小腦等處也有報(bào)道[9]。

1．2 BNP的作用及降解利鈉肽(NP)的特異性受體有三種亞型：NP受體A(NPRA)、B(NPRB)和C(NPRC)，NPRA和NPRB是鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GC)偶聯(lián)的跨膜受體，與其結(jié)合誘導(dǎo)第二信使環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)的產(chǎn)生，介導(dǎo)大多數(shù)NP的生物效應(yīng)，ANP和BNP選擇性結(jié)合NPRA，而CNP結(jié)合NPRB，NPRC沒(méi)有GC活性，它主要是NP的清除受體，參與所有類型的NP的降解，具有最高的ANP親和力和BNP的最低親和力[10]。與ANP相比，NPRC對(duì)BNP的親和力低，是BNP較長(zhǎng)血漿半衰期的主要原因，BNP半衰期約為20 min，主要經(jīng)肺臟和腎臟清除，有兩條途徑：一種是通過(guò)非特異的中性內(nèi)肽酶(NEP)打開(kāi)利鈉肽的環(huán)狀結(jié)構(gòu)而降解；另一種是由C型受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用, 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)被溶酶體降解。

BNP的作用取決于受體分布、配體親和力和NPRA與NPRC表達(dá)比(NPRA / NPRC)，NPRA主要在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪組織和腎臟、腎上腺、肝臟和腦中表達(dá)，在心臟和骨骼肌中表達(dá)較少，NPRC主要在脂肪組織和腎臟中表達(dá)。BNP作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的拮抗劑，通過(guò)其利鈉和利尿特性影響生物體內(nèi)的電解質(zhì)和液體平衡[11-13]；同時(shí)具有抑制交感神經(jīng)的作用，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈以增加心肌供血，降低外周動(dòng)脈阻力、擴(kuò)張外周靜脈，減輕心臟壓力負(fù)荷及容量負(fù)荷[12-14]；BNP是心肌細(xì)胞衍生的抗纖維化因子，心肌細(xì)胞分泌心鈉素和腦鈉素，激活了共同鳥(niǎo)苷酰環(huán)化酶偶聯(lián)的鈉尿肽受體亞型，即鳥(niǎo)苷酰環(huán)化酶-A(GC-A)，它在多種組織中表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度增加，利鈉肽/cGMP系統(tǒng)通過(guò)抑制腎素-血管緊張素和樹(shù)突狀上皮細(xì)胞系統(tǒng)來(lái)拮抗心肌成纖維細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，起到抑制心肌纖維化、心室肥大、增強(qiáng)舒張功能的作用[12]，BNP也可以作為抗纖維化因子作用于其他器官。

2 血BNP水平與腦梗死的關(guān)系

急性缺血性腦卒中即急性腦梗死，占腦卒中的69.6%～70.8%[15-16]，是最常見(jiàn)的卒中類型。在中國(guó)，急性缺血性腦卒中住院患者發(fā)病后1個(gè)月內(nèi)病死率為2.3%～3.2%[16-17]，3個(gè)月病死率9%～9.6%，致死/致殘率34.5%～37.1%[18]，而急性缺血性腦卒中的并發(fā)癥(腦水腫、出血性轉(zhuǎn)化、癲癇、肺炎、尿路感染、深靜脈血栓與肺栓塞、壓瘡、卒中后情感障礙)等也嚴(yán)重影響患者的生命健康及生活質(zhì)量。目前對(duì)急性腦梗死的治療方法有很多，遵循靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)溶栓優(yōu)先原則，靜脈溶栓是血管再通的首選方法(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))，即使患者符合靜脈溶栓和血管內(nèi)機(jī)械取栓指征，也應(yīng)首先接受rt-PA靜脈溶栓治療(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))。目前已有大量研究顯示急性腦梗死與血漿BNP之間存在關(guān)系，且血漿BNP可以作為預(yù)測(cè)急性腦梗死臨床預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。

BNP水平變化受到冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌梗死、高血壓心臟病、心臟瓣膜病和陣發(fā)性或慢性心房顫動(dòng)等各種心臟病及肺癌、肺栓塞、腎衰竭、膿毒癥等的影響，但在排除心臟、肺部及腎臟等因素的影響后，血漿BNP水平在腦梗死患者急性期仍升高[5，11，13，19-25]。血漿BNP水平升高是急性缺血性腦卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，高血漿BNP水平與腦缺血發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)及其嚴(yán)重程度之間顯著相關(guān)，腦梗死后BNP升高原因：(1)患者可能同時(shí)存在充血性心力衰竭、房顫等疾病[13，26-29]，凝血功能異常、血液成分和內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是心力衰竭患者發(fā)生缺血性腦卒中的機(jī)制，房顫患者發(fā)生急性缺血性腦卒中，可能與止血異常、血栓前狀態(tài)或高凝血狀態(tài)相關(guān)；(2)腦梗死后發(fā)生腦心綜合征致心源性BNP產(chǎn)生增多；(3)梗死部位累及基底節(jié)、延髓等部位，直接引起B(yǎng)NP釋放增多；(4)研究表明血漿BNP升高與缺血性和出血性腦卒中腦水腫相關(guān)[30-32]；(5)腦梗死引起的應(yīng)激反應(yīng)、缺血缺氧等原因?qū)е赂鞣N炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放等，直接刺激延髓等處釋放BNP增多；(6)血BNP的轉(zhuǎn)錄和釋放受到氧張力的影響，缺氧可以增加心臟BNP基因表達(dá)和循環(huán)中的BNP水平[33]，人類BNP基因啟動(dòng)子區(qū)域含有缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)結(jié)合位點(diǎn)，BNP基因表達(dá)被HIF-1激活[34-35]，此外，大腦中動(dòng)脈閉塞能刺激大鼠腦組織中的BNP mRNA表達(dá)[36]。

高齡、女性、非吸煙者的血BNP相比之下更高[37]；血漿BNP與梗死面積有關(guān)，血漿BNP濃度與腦梗死梗死面積的大小呈正相關(guān)；雖然大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死的BNP水平也較高，但心源性卒中的血漿BNP水平顯著高于大動(dòng)脈粥樣硬化型及其他類型腦卒中，可以用來(lái)區(qū)分缺血性腦卒中的心源性亞型與其他亞型[11，32，38-40]，有報(bào)道提示血漿BNP(>77 pg/mL)是多變量下心源性卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[11，32]，也有報(bào)道稱BNP水平超過(guò)140 pg/mL可用于區(qū)分心源性卒中患者與非心源性卒中患者[38，41-42]。腦卒中患者的血漿BNP水平可預(yù)測(cè)其預(yù)后，高血漿BNP患者卒中后病死率升高[32，43-46]，且升高的BNP水平是短期和長(zhǎng)期病死率[26，40，44，46-47]及缺血性腦卒中后6個(gè)月功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3 血BNP水平與腦梗死溶栓治療的關(guān)系

目前恢復(fù)腦灌注的最主要措施就是靜脈溶栓，溶栓藥物包括rt-PA、尿激酶和替奈普酶。rt-PA是我國(guó)目前使用的主要溶栓藥物，rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的療效和安全性已被多個(gè)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。按照溶栓適應(yīng)證、禁忌證、相對(duì)禁忌證嚴(yán)格篩選患者，對(duì)發(fā)病3 h內(nèi)(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))及3～4.5 h(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))的缺血性腦卒中患者，應(yīng)盡早行rt-PA靜脈溶栓治療，然而目前臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查仍是臨床上對(duì)急性腦梗死溶栓患者預(yù)后評(píng)價(jià)的主要手段，缺乏簡(jiǎn)單、有效的評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)。研究報(bào)道過(guò)血漿BNP在腦梗死靜脈溶栓治療12 h活性明顯下降，而未給予靜脈溶栓的對(duì)照組患者血漿BNP一直處于高水平狀態(tài)；腦梗死患者血漿BNP水平與其靜脈溶栓再通率相關(guān)：腦梗死患者血漿BNP越低，溶栓再通率越高，并提出血漿BNP可作為腦梗死溶栓治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，可間接反映疾病的總體預(yù)后。KIMURA等[48]指出，與BNP不升高的患者相比，rt-PA治療后BNP水平升高的患者早期再通率低，推測(cè)可能機(jī)制是BNP升高患者的亞臨床心力衰竭導(dǎo)致腦血流量減少，從而限制了血液清除或沖洗栓子的能力，因此，即使給予高血漿BNP患者rt-PA治療，閉塞血管早期再通的可能性也較小。

4 展望

腦梗死急性期患者血漿BNP可能升高，靜脈溶栓治療后可明顯下降，高血漿BNP的腦梗死患者預(yù)后更差、rt-PA靜脈溶栓再通可能性小，血漿BNP水平在急性腦梗死靜脈溶栓患者的嚴(yán)重程度、預(yù)后估測(cè)等方面有重要的臨床意義。相對(duì)于其他檢查，血漿BNP檢測(cè)具有快速、簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，可以給臨床介入醫(yī)生早期評(píng)估靜脈溶栓后血管有無(wú)再通提供參考，以便及時(shí)對(duì)血管未再通且符合血管內(nèi)機(jī)械取栓適應(yīng)證的患者進(jìn)行手術(shù)治療，避免錯(cuò)失最佳的治療時(shí)機(jī)。血漿BNP與腦梗死靜脈溶栓治療相關(guān)性研究的重要性及必要性，由于目前現(xiàn)有報(bào)道樣本量較小、影響因素較多，且為單中心研究等，其特異性有待進(jìn)一步的大樣本多中心的臨床試驗(yàn)證實(shí)，以便更好地指導(dǎo)臨床診斷及治療，相信隨著研究的深入，血漿BNP在腦梗死靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測(cè)方面的臨床應(yīng)用前景會(huì)更加廣闊。