生物節(jié)律與時(shí)辰藥理學(xué)研究概況

胡佳 田晶晶

（蘇州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院遺傳學(xué)系 江蘇 蘇州 215000）

生物節(jié)律（biological rhythm），也稱為生物鐘，是指機(jī)體的功能狀態(tài)以及有機(jī)體內(nèi)各種不同的生理活動(dòng)按一定的時(shí)間順序呈現(xiàn)有規(guī)律的周期性變化過(guò)程[1]。睡眠與覺(jué)醒、進(jìn)食與排泄、體溫與血壓、心臟的搏動(dòng)與肺臟的呼吸、激素的分泌水平，甚至機(jī)體的正常死亡、孕婦的自然分娩、女性的第一次月經(jīng)來(lái)潮與月經(jīng)周期、哺乳動(dòng)物的發(fā)情、機(jī)體免疫力等均根據(jù)一定的節(jié)律進(jìn)行。其中生物晝夜節(jié)律（circadian rhythm）是對(duì)身體行為和功能產(chǎn)生重要影響的生物節(jié)律之一，是指生命活動(dòng)約24小時(shí)循環(huán)的變化。植物的光合作用，動(dòng)物的攝食，軀體的活動(dòng)，睡眠和覺(jué)醒等都表現(xiàn)出晝夜節(jié)律。人的生理功能，學(xué)習(xí)記憶能力、情緒、工作效率、藥物在體內(nèi)的過(guò)程等也有明顯的晝夜節(jié)律波動(dòng)。生物節(jié)律與人類的活動(dòng)關(guān)系密切[2]。因此，醫(yī)藥學(xué)工作者根據(jù)生物節(jié)律的特點(diǎn)挖掘藥物的最佳療效，這體現(xiàn)了當(dāng)代時(shí)辰藥理學(xué)的研究意義。本文綜述生物節(jié)律與時(shí)辰藥理學(xué)的緊密聯(lián)系以及相關(guān)研究進(jìn)展，以期為促進(jìn)臨床合理用藥提供理論依據(jù)。

1.生物節(jié)律與時(shí)辰藥理學(xué)的緊密聯(lián)系

在所有的生物中，最不可或缺的生物功能之一便是生物節(jié)律。生物節(jié)律不僅影響人體的病理生理進(jìn)程，還可影響體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程。時(shí)辰藥理學(xué)是一門研究生物節(jié)律與藥物之間依賴關(guān)系的學(xué)科[3]。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，藥物的治療效果、毒副作用與生物節(jié)律密切相關(guān)[4]，同時(shí)越來(lái)越多的研究者探索正確的給藥時(shí)間可以改善疾病的治療效果。提高藥物治療效果的有效方法之一就是在機(jī)體最有效最耐受的時(shí)間內(nèi)服用治療藥物。

2.生物節(jié)律對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響

時(shí)間藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)許多藥物解釋了時(shí)辰藥理學(xué)現(xiàn)象并且闡明了時(shí)間的管理對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)是一個(gè)可變的因素。藥代動(dòng)力學(xué)中生物節(jié)律變化可在24小時(shí)內(nèi)的任何過(guò)程中發(fā)生，例如藥物的吸收、分布、生物代謝和消除過(guò)程。胃酸的分泌、胃內(nèi)pH值、胃腸的蠕動(dòng)、胃排空的時(shí)間、胃腸道血液流變學(xué)，藥物蛋白結(jié)合、肝臟酶活性與肝血流量、腎小球血液濾過(guò)、腎血流量、尿pH值和腎小管吸收均具有一定的生物節(jié)律，而這些變化可直接或間接影響藥物的治療效果與毒副作用，表明生物節(jié)律可能在這種藥代動(dòng)力學(xué)中起顯著作用[5]。

研究表明，肝臟具有生物節(jié)律特性[6]，眾所周知，肝臟是藥物代謝以及藥物解毒最重要的器官，肝臟的功能對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化、毒性藥物的代謝具有顯著的生理作用。細(xì)胞色素P450（簡(jiǎn)稱CYP450）是肝臟藥物代謝的關(guān)鍵酶，而且對(duì)細(xì)胞因子和體溫調(diào)節(jié)都有重要影響，P450具有多種亞型，可單獨(dú)或協(xié)同發(fā)揮藥物代謝作用[7]。P-450 4A3和Clm4在藥物代謝的第一階段和第二階段表現(xiàn)出明顯的生物節(jié)律特性，而P-450 4A對(duì)腎功能具有一定的調(diào)節(jié)作用，表明生物晝夜節(jié)律同時(shí)也可能間接的影響腎功能以及血壓的變化，進(jìn)而影響藥物的消除過(guò)程。動(dòng)物研究證實(shí)生物節(jié)律還可影響CYP17、CYP2A4、CYP2E1、CYP2C22等關(guān)鍵酶，因此生物節(jié)律與藥物代謝的影響密不可分。

3.生物節(jié)律對(duì)藥效學(xué)的影響

由于生物節(jié)律對(duì)時(shí)辰藥理學(xué)具有重要的指導(dǎo)意義，因此越來(lái)越多的研究者挖掘生物節(jié)律對(duì)藥物治療的作用，且逐漸深入。細(xì)胞和亞細(xì)胞的生物晝夜節(jié)律對(duì)藥效學(xué)也具有顯著影響，而引起這種效果可能與影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)是無(wú)關(guān)的。受體數(shù)量與結(jié)構(gòu)的晝夜節(jié)律、機(jī)體蛋白與核酸表達(dá)的晝夜節(jié)律、藥物蛋白結(jié)合率的晝夜節(jié)律均會(huì)改變影響藥物的藥效。例如小鼠體內(nèi)IFN-β的抗癌作用與IFN-a的抗病毒作用在休眠期的效果要遠(yuǎn)大于增殖期，這種藥效學(xué)差異與腫瘤細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中IFNs受體數(shù)目和ISGF基因的表達(dá)息息相關(guān)[8-9]。

4.生物節(jié)律對(duì)藥物毒副作用的影響

研究表明，生物晝夜節(jié)律也可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)易產(chǎn)生毒副作用的時(shí)間，為臨床用藥的合理性準(zhǔn)確性提供理論依據(jù)[10]。例如接受鹽酸伏立康唑（CPT-11）抗腫瘤治療的小鼠體重減輕的不良反應(yīng)在小鼠活躍晚期和休息早期比較明顯，而在休息晚期和活躍早期體重下降較輕[11]。同樣，CPT-11引起的白細(xì)胞減少癥狀也具有生物節(jié)律特性，CPT-11引起的白細(xì)胞減少癥狀在小鼠的活躍晚期比休息早期要顯著。CPT-11的抗腫瘤作用在骨髓細(xì)胞DNA合成酶和DNA局部異構(gòu)酶活性較低時(shí)，毒副作用較輕，反之毒性增強(qiáng)[3]。以上研究均表明給藥時(shí)間結(jié)合機(jī)體的晝夜節(jié)律可以幫助患者達(dá)到最佳臨床效果，且降低毒副作用，促進(jìn)合理用藥。

5.討論

許多醫(yī)生在給患者開(kāi)具處方時(shí)并沒(méi)有考慮生物節(jié)律對(duì)藥物的影響，尤其是生物晝夜節(jié)律的影響，導(dǎo)致藥物無(wú)法發(fā)揮最大治療效果，而且還可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。隨著時(shí)辰藥理學(xué)概念的逐漸深入，在臨床制定合理用藥方案時(shí)，一定要依據(jù)生物節(jié)律正確服用藥物。當(dāng)然，這需要更深入地掌控生物節(jié)律的變化，目前這依然是一項(xiàng)非常具有挑戰(zhàn)的科學(xué)研究。生物節(jié)律的機(jī)制是極其復(fù)雜的，但了解其明確機(jī)制以及與時(shí)辰藥理學(xué)的緊密聯(lián)系對(duì)用藥指導(dǎo)具有相當(dāng)大的臨床意義。