靜脈給藥方法決策的藥學基礎

李靜，張玉俠，呂遷洲，蔡映云

（1. 復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032；2. 復旦大學附屬中山醫(yī)院護理部，上海 200032；3. 復旦大學附屬中山醫(yī)院老年病科，上海 200032）

靜脈給藥是臨床常用的給藥方式。靜脈給藥相對于口服給藥，因不存在胃腸吸收過程，避免了藥物首過效應，可直接進入血液循環(huán)，作用迅速，在患者無法口服或需要盡快發(fā)揮藥效時有巨大優(yōu)勢。然而靜脈給藥途徑更容易發(fā)生不良反應。靜脈給藥時，溶媒的選擇和量、藥液濃度、配制后保存、輸液器械的選擇、給藥部位、給藥順序、給藥速度、給藥間隔、合并用藥等環(huán)節(jié)，直接影響到藥物的治療效果及不良反應的產(chǎn)生[1,2]。靜脈給藥諸多環(huán)節(jié)的決策與病情、病人和藥物的特征均有關，本文對靜脈給藥相關的藥學知識作一比較全面的介紹。

1 溶媒/輸液劑的選擇

在選擇藥物的溶媒/輸液劑時，要充分了解藥物、溶媒/輸液劑的理化性質及相互作用。

1.1 pH值

pH值可影響藥物溶解度、穩(wěn)定性和藥效。輸液本身的pH范圍是配伍變化的重要因素。常用的溶媒/輸液劑有5%或10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、0.9%氯化鈉注射液，pH值分別為3.2～5.5、3.5～5.5、4.5～7.0。宜選擇pH值接近的輸液劑來稀釋藥物，以保持藥物理化性質穩(wěn)定。例如青霉素類及其酶抑制劑大多不耐酸，在葡萄糖注射液中會發(fā)生不同程度的分解；又如氨芐西林鈉在葡萄糖注射液中會被葡萄糖催化水解，還能產(chǎn)生聚合物，因此宜選用0.9%氯化鈉等中性注射液做為溶媒/輸液劑；呋塞米注射液為加入氫氧化鈉與氯化鈉制成的注射液，堿性較高，在葡萄糖注射液中也會析出結晶，應使用氯化鈉注射液稀釋[3]；奧美拉唑具有亞磺酰基苯并咪唑結構，呈弱堿性，在偏酸的條件下，化學結構會發(fā)生改變而變色，故應選擇0.9%氯化鈉注射液來配制[1]。

1.2 溶液成分

成分改變可影響配伍時的穩(wěn)定性。當某些非水溶性制劑與輸液劑配伍時，溶劑性質改變會使藥物析出。如地西泮注射液含40%丙二醇、10%乙醇，當與5%葡萄糖或0.9%氯化鈉或乳酸鈉注射液配伍時容易析出沉淀[1]。

一些含電解質的輸液劑會使某些藥物發(fā)生鹽析作用，如兩性霉素B注射液為膠體分散系統(tǒng)，若加入到大量電解質溶液中，可使膠體粒子凝聚而產(chǎn)生沉淀，故只能加入到5%葡萄糖溶液中[1]。

一些輸液劑的理化性質和穩(wěn)定性也會受所加入的藥物影響。如脂肪乳劑中加入藥物會破壞乳劑的穩(wěn)定性，發(fā)生破乳現(xiàn)象；20%甘露醇為過飽和溶液，加入氯化鉀、氯化鈉注射液可引起甘露醇結晶析出；右旋糖酐為大分子化合物，易和其它藥物結合成絡合物或復合物，影響藥效，應避免配伍。[1]

2 輸液量/藥物濃度

2.1 與藥物的理化性質相關

輸液量的多少除了與病情有關，也與藥物的理化性質有關。注射用藥物若為粉劑，一般需要特備稀釋劑溶解稀釋，沒有特備稀釋劑的，一般以5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液或者注射用水作溶劑稀釋。由于藥物有一定的溶解度，稀釋劑過少，不利于溶解，液體中可能存在不溶性細小結晶狀物。因此，稀釋劑的用量一般以充滿安瓿為宜，邊加邊振搖，直至完全溶解、溶液澄明[2]。一些藥物需要稀釋劑的量較大，否則藥物不能完全溶解。例如0.5 g亞胺培南/西司他丁需加入到至少100 mL的輸液中，并迅速搖動，方可溶解至澄明液體，否則難以溶解。

2.2 與藥物不良反應相關

刺激性較強的藥物濃度過高可引起局部靜脈壁的化學炎性反應。故對血管刺激性的藥物應充分稀釋后滴注，如氫化可的松注射液含有50%乙醇，應充分稀釋至0.2 mg/mL后靜脈滴注；靜脈輸注氯化鉀濃度不能超過0.3%，否則不僅會引起局部劇痛，還會導致心臟驟停；克林霉素應稀釋成濃度不超過6 mg/mL的溶液后滴注，否則可能引起嚴重不良反應甚至死亡[1,3,4]。

2.3 與藥物穩(wěn)定性相關

輸液量同樣會影響藥物的穩(wěn)定性。如氨芐西林的濃度可影響藥物的降解反應，濃度增加，反應速度加快；氨芐西林鈉1 g、2 g和5 g在室溫下5%葡萄糖注射液中的降解速度依次加快；又如奧美拉唑40 mg宜加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中輸注，如使用250 mL或500 mL的輸液，由于配制后pH值降低，增加了溶液的不穩(wěn)定性，且滴注時間延長，更易變色[1]；蔗糖鐵5 mL（100 mg）最多稀釋到100 mL的0.9%氯化鈉注射液中才可保證藥液穩(wěn)定。若藥物溶媒量過大，藥物穩(wěn)定性下降。稀釋胺碘酮推薦濃度為1～6 mg/mL，藥液24小時內(nèi)保存穩(wěn)定，濃度低于0.6 mg/mL時藥物不穩(wěn)定[4]。

3 能否同瓶輸注

3.1 配伍禁忌

有些藥物間存在配伍禁忌，同瓶輸注可影響治療效果，甚至產(chǎn)生不良后果。配伍禁忌主要是因為藥物之間發(fā)生物理化學反應，一般來說強酸弱堿鹽不與強堿弱酸鹽、pH高不與pH低的藥物混合使用。膠體輸液、氨基酸、脂肪乳劑除了說明書允許添加的藥物外，不得添加其他藥物。防止配伍變化應盡量避免幾種藥物同時加入到同一瓶輸液中。若兩種藥物可以加入同一瓶液體中，要先加較高濃度的，便于藥物充分溶解均勻，后加低濃度的，最后加有色的[1]。

3.2 影響藥物間配伍穩(wěn)定性的因素

以下因素可以影響配伍穩(wěn)定性[1]：①pH改變：兩藥pH差距越大，發(fā)生配伍變化的可能越大，從而產(chǎn)生混濁現(xiàn)象或變色反應。如谷氨酸鉀、氨茶堿等堿性較強，可使去甲腎上腺素變色。②離子作用：有些離子能加速藥物水解反應，如乳酸根離子能加速氨芐西林的水解，氨芐西林在含乳酸根的復方氯化鈉溶液中4小時后損失20%。③直接反應：有些藥物可直接與另一藥物成分發(fā)生反應。如頭孢類抗生素遇鈣離子、鎂離子會產(chǎn)生頭孢烯-4-羥酸鈣或鎂的沉淀。④成分純度：中藥注射劑成分復雜，可能會與西藥或其他中藥注射液發(fā)生配伍變化，應避免同瓶輸注。⑤氧化還原反應：如維生素C具有還原性，不能與維生素K1配伍。

4 保存和輸注條件

藥物配制后的穩(wěn)定性與藥物的理化性質、環(huán)境等有關。一般輸液應即配即用，以減少可能污染的微生物在藥液中大量繁殖，而一些穩(wěn)定性差的藥品在溶液中放置的時間越長分解越多。如青霉素類藥物的水溶液不甚穩(wěn)定，室溫中放置24 h后抗菌活性大部分喪失，而且產(chǎn)生大量致敏物質；頭孢曲松用10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液配伍后，隨著時間推移，顏色可變深；拉氧頭孢溶解后，如果在冰箱中可保存72小時，而室溫只能保存24小時[1,3,4,5]。

有些藥物還會受光照的影響，導致不同程度的分解。其中一些藥物見光會氧化，如酚類藥物（間羥胺、苯腎上腺素）、兒茶酚胺類藥物（腎上腺素、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺等）以及一些含有酚羥基的中藥制劑。另有一些藥物見光會分解，如硝普鈉、硝酸甘油等。對于這些藥物，配置和滴注時需要在避光條件下進行，應使用遮光袋和避光輸液器，防止藥物分解而降低療效。腸外營養(yǎng)液中含有維生素遇光照或接觸空氣會發(fā)生降解，為保持藥液穩(wěn)定性，配置好的營養(yǎng)液應避光，在室溫條件下24小時內(nèi)使用，若暫不使用，應置于4℃保存，不超過48小時[1,5]。

5 選擇合適的輸液器械

輸液容器、輸液管、注射器和過濾器等多為醫(yī)用塑料（聚氯乙烯、PVC）制成，塑料容器對某些脂溶性藥物具有較強的吸附作用，可使進入體內(nèi)的藥量減少，藥效明顯降低[4]。故盡可能選用非PVC的輸液容器，并在病情允許和規(guī)定的滴注速度下盡快完成輸液。例如靜脈滴注硝酸甘油時，由于許多塑料輸液器可吸附硝酸甘油，因此應采用不會吸附的輸液裝置，如玻璃輸液瓶等；胺碘酮可使PVC輸液器械中的酞酸二乙酯（DEHP）釋放到溶液中，建議應用不含DEHP的輸液器，于應用前臨時配制和稀釋輸注溶液[5]。

精密輸液器由于采用終端3 μm孔徑的過濾器，與目前普通輸液器（過濾孔徑10～12 μm）比較能有效地濾除藥液中的不溶性微粒，從而減少微粒對血管的刺激，有效預防和降低靜脈炎和輸液疼痛等[6-7]。

6 給藥順序

兩種或兩種以上藥物聯(lián)用時因用藥順序的不同，在輸液管內(nèi)的配伍結果也有所不同。例如環(huán)丙沙星注射液pH值為3.5～5.5，磷霉素鈉稀釋液pH值約為8～10。有研究發(fā)現(xiàn)，當靜滴環(huán)丙沙星后再滴磷霉素，輸液管內(nèi)環(huán)丙沙星量少，肉眼可見顆粒狀物質產(chǎn)生；而靜滴磷霉素后再滴環(huán)丙沙星，環(huán)丙沙星量相對較多時，顆粒狀物質析出較快。因此兩藥需聯(lián)用時，建議兩種輸液中間應有其他無配伍禁忌的溶液間隔或更換輸液管[8]。

靜脈給藥順序還與藥物的藥理作用、不良反應和藥動學特點等有關。例如：順鉑對CYP 信使核糖核酸（mRNA）表達有調(diào)節(jié)作用，可使紫杉醇清除率降低25%～33%，產(chǎn)生更嚴重的骨髓抑制，兩者聯(lián)用宜先給予紫杉醇；吉西他濱可抑制順鉑引起的DNA損傷的修復、增加雙鏈的斷裂和順鉑-DNA復合物的形成，應先于順鉑給藥；亞葉酸鈣是葉酸在體內(nèi)的活化形式，甲氨蝶呤是葉酸還原酶抑制劑，主要通過拮抗葉酸發(fā)揮細胞毒作用，聯(lián)用時應先給予甲氨蝶呤，否則會降低甲氨蝶呤抗腫瘤作用[9]。

7 給藥部位

靜脈給藥部位的選擇與藥液理化性質（pH值、滲透壓）、藥物不良反應等有關。

一般單次治療且輸注時間＜4 h可使用外周靜脈給藥；持續(xù)化療藥物治療、胃腸外高營養(yǎng)、輸注pH＜5或pH＞9的液體、輸注滲透壓＞600 mOsm/L的液體、長期輸液患者、需要反復輸血或血制品者，宜選擇外周中心靜脈導管（PICC）或中心靜脈導管（CVC）給藥。[10]

輸注刺激性強的藥物應盡量選用較粗的靜脈，并在輸注前后用生理鹽水沖洗。如胺碘酮靜脈給藥須采用定量輸液泵，盡量通過中心靜脈途徑給藥；若藥液濃度大于2 mg/mL時需采用中心靜脈導管給藥。避免同一部位連續(xù)滴注超過24小時。

通過中心靜脈給藥可以減輕化療藥物對外周靜脈的損傷和對局部組織的刺激，從而保證化療全過程的順利進行。如奧沙利鉑給藥時選擇PICC或CVC給藥法優(yōu)于其他給藥法，可降低奧沙利鉑的神經(jīng)毒性發(fā)生率[11]。

8 給藥速度

給藥速度與藥物本身的藥理作用和不良反應有關，既要保持足夠的輸液量和血藥濃度，又要盡量減少不良反應。一些藥物靜脈給藥時速度不宜過慢，否則可能起不到治療效果。例如搶救嚴重脫水或失血過多的休克病人時應快速補液；治療某些顱內(nèi)壓增高的患者，20%甘露醇250 mL靜滴時間不應超過30分鐘；輸注抗菌藥物時給藥速度過慢，過低的血藥濃度容易導致細菌耐藥產(chǎn)生。

但給藥速度過快不僅可使循環(huán)血量突然增加，引起心力衰竭，還可導致其他不良反應。例如果糖二磷酸鈉血漿半衰期約為10～15分鐘，很快水解成無機磷和果糖，每日劑量5～10 g，若輸入速度超過10 mL/min時，患者可能會出現(xiàn)臉紅、心悸、手足蟻感；去乙酰毛花苷靜推過快易導致心慌、心悸、心律失常；林可霉素、克林霉素未經(jīng)稀釋直接推注或大劑量快速靜脈滴注，可引起血壓下降，心跳驟停等嚴重心血管和呼吸抑制的不良反應；10%葡萄糖酸鈣注射液應予等量的5%～25%葡萄糖注射液稀釋后緩慢注射（不超過2 mL/min），靜注過快可產(chǎn)生心律失常甚至心跳停止、嘔吐、惡心[4]；硝酸甘油等藥物在滴注時起始速度為5 μg/min，根據(jù)患者反應逐步增加滴速，滴速過快可使血壓急劇下降，短時間內(nèi)出現(xiàn)低血壓及休克等癥狀；碳酸氫鈉輸注過快，會減少血中游離鈣，發(fā)生手足抽搐；萬古霉素快速推注或短時內(nèi)靜滴可使組胺釋放出現(xiàn)紅人綜合征（面部、頸軀干紅斑性充血、瘙癢等）、低血壓等副作用。刺激性較大的藥物在短時間內(nèi)大量快速進入血管內(nèi)，超過了血管本身緩沖應激的能力，可使血管內(nèi)膜受刺激。例如過快地輸入高滲或有刺激性的藥物（抗腫瘤藥、氯化鉀等）可引起靜脈炎[1,3,4,5]。

9 是否要沖洗輸液管道

置于血管內(nèi)的導管應按有關規(guī)定定期沖洗，以去除藥物沉淀；給予不相容的藥物和液體前后，務必用生理鹽水進行沖管，以保持通路暢通。

外周中心靜脈置管（PICC）在應用化療藥物、脂肪乳等高滲性、高pH值、高刺激性的藥物后要及時沖管，否則易損害硅膠導管、藥物沉淀或血栓形成使導管阻塞[12]。

連續(xù)輸液時，序貫輸注的兩種藥物間如果存在配伍禁忌，應避免相互接觸，兩組藥液間應以生理鹽水沖管過渡。如抗菌藥與中草藥連續(xù)給藥間期未應用生理鹽水沖管，可能產(chǎn)生不溶性微粒；輸注頭孢他啶后若直接輸注奧硝唑，輸液管道中剩余液體會使奧硝唑注射液pH值發(fā)生改變而變色，因此兩組輸液不應直接連續(xù)輸注，宜先輸注少量葡萄糖液或生理鹽水再輸注后者；輸注腸外營養(yǎng)液、中藥制劑、抗腫瘤藥物、生物制品、血液制品前后都應沖管，以防止藥液附著于血管壁或藥物相互作用引起靜脈損傷[1,13]。

1 0 給藥間隔

靜脈給藥的間隔與藥物的藥效學和藥動學特征密切相關。

抗菌藥物依照藥效學特征，可分為濃度依賴型和時間依賴型兩大類，不同類型的抗菌藥物，給藥方法和給藥間隔時間取決于抗菌藥物的半衰期、抗菌藥物后效應及其時間的長短以及藥物的殺菌作用是否有濃度依賴性。如青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等抗菌藥物屬于時間依賴性抗菌藥，殺菌作用與藥物同細菌接觸時間密切相關，而與峰濃度關系較小。當藥物濃度達到較高水平后，再增加濃度，并不能增加殺菌作用。此類藥物可通過一天多次給藥來增加療效。氨基糖苷類、氟喹諾酮類等屬于濃度依賴性抗菌藥，殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不大。此類藥物可以通過單次足量給藥提高臨床療效，減少不良反應。

一般情況藥物的給藥間隔與藥物的半衰期有關。例如當藥物的半衰期為6 h，可每日給藥4次，當半衰期為12～13 h，則每天給藥2次[12]。

1 1 臨床觀察和藥學監(jiān)護[1]

靜脈輸液過程中可能出現(xiàn)不良反應，如發(fā)熱反應、過敏反應、微粒或細菌污染反應、靜脈炎、液體漏出或局部組織壞死等，在輸注過程中應加強臨床觀察和藥學監(jiān)護，觀察和監(jiān)護的內(nèi)容需要因病而異、因人而異和因藥而異。主要應密切觀察以下不良反應：

發(fā)熱反應：常因輸液瓶清潔滅菌不完善或被污染、輸入的溶液或藥物制品不純、消毒不良或橡膠管表層附著硫化物等導致輸入了致熱物質。

過敏反應：多由于輸注過敏物質引起，如抗生素、右旋糖酐、水解蛋白、中藥注射劑等藥物，也可能是某些藥物原料不純或對添加劑過敏等。生理鹽水、葡萄糖注射液一般不會引起過敏反應。

微?；蚣毦磻撼Ｓ缮a(chǎn)過程中滅菌不完全或靜脈輸液時液體被細菌或真菌污染，從而迅速繁殖產(chǎn)生大量類毒素所致。需要加入其他藥物輸液治療時，藥物本身的不溶性雜質也是污染的重要來源。有些中草藥制劑，由于提純工藝有限，藥液中存在大量不溶性膠體微粒。另外，切割安瓿產(chǎn)生的玻璃碎屑、注射針穿刺導致膠塞屑脫落等也是引起微?；蚣毦磻脑颉?/p>

靜脈炎：與藥液pH值、滲透壓、刺激性、藥物的沉淀等因素有關。一般來說，pH超過正常范圍（7.35～7.45）的藥物經(jīng)靜脈給藥后均會損傷靜脈內(nèi)膜；滲透壓越高，靜脈刺激越大。一些藥物盡管本身的pH值及滲透壓均接近生理水平，造成靜脈炎的可能性仍然極高，如某些化療藥物及中藥。藥物不相容、液體pH值變化、輸液管內(nèi)沉淀形成、脂肪乳沉積等一些藥物沉淀因素也是靜脈炎產(chǎn)生的原因。

局部輸液滲漏或組織壞死：常與注射針頭未完全刺入血管或固定不牢藥液滲出所致。滲出的藥液若為高滲液體則需要細胞外液稀釋才能吸收，結果局部因液量增加而腫脹，甚至引起組織壞死，如乳酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鉀溶液。藥物的酸堿度也是影響因素，如環(huán)磷酰胺、多柔比星、氮芥等pH值低，可使血管通透性增加，藥物外滲于皮下組織。藥物的藥理作用直接與不良反應有關。如腎上腺素、去甲腎上腺素能引起血管收縮，導致局部缺血，也可引起壞死、潰瘍。藥物的直接毒性作用：抗腫瘤藥滲漏至皮下軟組織內(nèi)與機體組織細胞DNA結合或干擾其功能，造成組織尤其是代謝活躍的皮膚基底細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞等死亡。如長春新堿、氮芥等藥物有強刺激作用，局部產(chǎn)生非炎癥性水腫，組織細胞與毛細血管間距離擴大，造成氧彌散障礙，繼而組織細胞缺氧、變性和壞死[12]。故在輸注抗腫瘤藥或其它滲出后會引起局部組織壞死的藥物之前，先輸入10～20 mL生理鹽水，確定無外滲再連接輸注的藥物。在穿刺局部先行熱敷，使局部擴張，也可減輕藥物對血管壁的刺激[13]。

綜上所述，靜脈給藥相關環(huán)節(jié)的決策與藥物的藥學特征密切相關，采用靜脈給藥時，必須掌握相關的藥學知識，才能保障療效和用藥安全。