加強(qiáng)結(jié)核相關(guān)性腫瘤的研究

金鋒 張運(yùn)曾

作者單位：250013 濟(jì)南，山東大學(xué)附屬山東省胸科醫(yī)院胸外科

本期重點(diǎn)號發(fā)表了一篇臨床病例討論[1]，作者對1例炎性成肌纖維細(xì)胞瘤并發(fā)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染患者的臨床診療過程，結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行了分析?；颊邚木歪t(yī)到去世僅僅1年時間，患者求生欲望強(qiáng)烈，家屬積極配合，就醫(yī)一路走來，歷經(jīng)山東省東營市人民醫(yī)院、東營市勝利油田中心醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院、北京積水潭醫(yī)院、山東省胸科醫(yī)院及齊魯醫(yī)院、山東省千佛山醫(yī)院、北京胸科醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院就診或會診，各級醫(yī)院醫(yī)生傾盡全力，最后也沒有留住患者的生命。此患者顯著特點(diǎn)就是結(jié)核與腫瘤邂逅，在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗室檢查、影像學(xué)檢查、病理檢查等各個方面讓醫(yī)患雙方平添了很多困惑。由此說明，結(jié)核相關(guān)性腫瘤的研究顯得格外重要和迫切。

在新的歷史時期，結(jié)核和一些具有時代特色的疾病關(guān)系密切，糖尿病、艾滋病與結(jié)核的關(guān)系逐漸明了；但結(jié)核與腫瘤的關(guān)系仍撲朔迷離。 已經(jīng)出現(xiàn)結(jié)核相關(guān)性淋巴瘤、結(jié)核性膿胸相關(guān)性腫瘤的概念[2]，肺結(jié)核與肺癌的關(guān)系也已經(jīng)引起學(xué)者們的重視[3]。結(jié)核病患者患肺癌的風(fēng)險是一般人群的1.5～2.5倍，肺結(jié)核與肺癌并存的發(fā)生率為0.22%～2.7%，60歲以上者為10%～15%[3]，兩者并存頻度逐年增加，且病情復(fù)雜，誤診、漏診嚴(yán)重。

結(jié)核相關(guān)性腫瘤的及時診斷是關(guān)鍵

肺結(jié)核與肺癌的臨床表現(xiàn)極為相似，當(dāng)兩者并存時極易誤診，特別是癌性病灶常與原結(jié)核病灶重疊或緊鄰，給臨床診斷帶來一定困難。肺結(jié)核和肺癌并存患者得到同時診斷的概率約53.2%(兩者診斷時間相差2個月)，有報道誤診率高達(dá) 70.8%[4]。這么高的誤診率臨床上容易發(fā)生一些醫(yī)療糾紛。

在下列情況下，應(yīng)高度警惕兩病并存的可能：(1)老年男性患者，有長期吸煙史。Silva等[4]報道，肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者中91.4%有吸煙史。(2)有刺激性干咳，反復(fù)痰中帶血，不規(guī)則發(fā)熱，消瘦明顯，癥狀與 X 線胸部攝影(簡稱“胸片”)所見不符，且進(jìn)行性加重。(3)胸片或CT檢查顯示穩(wěn)定的結(jié)核病灶在短期內(nèi)擴(kuò)大，或出現(xiàn)新陰影?；蚧颊叻文骋徊课坏慕櫜≡钗?，而其他部位出現(xiàn)新病灶，尤其是當(dāng)肺內(nèi)病灶擴(kuò)大而反復(fù)查痰均呈痰菌陰性的患者，這是因為有些已靜止的結(jié)核病變可因并發(fā)肺癌而重新活動；活動期排菌患者也可因腫瘤阻塞支氣管而使痰菌轉(zhuǎn)陰。(4)病灶陰影輪廓不清呈分葉狀，邊緣不規(guī)則呈毛刺狀，或空洞型肺結(jié)核患者在抗結(jié)核藥物治療過程中空洞內(nèi)出現(xiàn)島嶼樣陰影或洞壁明顯增厚呈塊狀，原有空洞為偏心型。(5)肺結(jié)核患者在肺結(jié)核好發(fā)部位如肺上葉前段、舌段、或下葉基底段出現(xiàn)浸潤病灶影，周圍無衛(wèi)星灶或鈣化灶者。(6)頸部出現(xiàn)無痛性淋巴結(jié)腫大或肺門、縱隔出現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)，肺不張或胸腔積液迅速增長并呈血性變化者。(7)肺結(jié)核患者經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核藥物治療 3 個月以上，結(jié)核病灶未見好轉(zhuǎn)甚至出現(xiàn)進(jìn)展者(除外短程化療中的暫時惡化現(xiàn)象)。

上述結(jié)核并發(fā)肺癌的診斷思路，同樣也適用于其他部位結(jié)核并發(fā)腫瘤的診斷[1]。在臨床上我們要擯棄一元化的診斷思路，在診療過程中多數(shù)患者明確診斷結(jié)核在先，開始抗結(jié)核藥物治療有一定的效果，而治療中患者病情的反復(fù)如不能用類赫氏反應(yīng)解釋，要警惕是否并發(fā)腫瘤。有時候血液腫瘤標(biāo)志物的升高可以是診斷并發(fā)腫瘤的線索；對一些病灶進(jìn)行活檢，及時進(jìn)行組織學(xué)、細(xì)菌學(xué)、分子生物學(xué)檢測，有可能避免長時間對患者的誤診誤治。

加強(qiáng)肺結(jié)核并發(fā)肺癌相關(guān)領(lǐng)域的研究

基層醫(yī)院或者沒有實(shí)驗室條件的醫(yī)院，對于日益增多的結(jié)核并發(fā)腫瘤患者缺乏診療技術(shù)的支持。 國內(nèi)一些中心實(shí)驗室在肺癌或者肺結(jié)核的基因組學(xué)的研究中取得了不少國內(nèi)外領(lǐng)先的研究成果，但對于肺結(jié)核與肺癌關(guān)系的研究仍然寥寥無幾。

一、肺結(jié)核患者肺癌易感性的研究

目前，流行病學(xué)資料顯示肺結(jié)核及其他肺部慢性疾病可增加肺癌的發(fā)生風(fēng)險。Nalbandian等[5]建立了感染結(jié)核分枝桿菌后發(fā)生肺癌的動物模型，研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌感染可引起肺組織不典型分化直至最終惡變。

肺癌是消耗性疾病，可產(chǎn)生免疫抑制因子，使機(jī)體免疫功能下降，從而易發(fā)生結(jié)核病。因此，可推測肺結(jié)核和肺癌均是細(xì)胞免疫功能降低所致，同時兩種疾病又可能互為因果。肺結(jié)核造成肺部及氣管黏膜反復(fù)受損、修復(fù)，局部炎性改變可導(dǎo)致細(xì)支氣管和肺泡上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落，部分細(xì)胞在這一病理過程中發(fā)生不典型增生，增加了基因突變的發(fā)生率，同時也為吸煙及其他致癌物誘發(fā)癌變提供了病理基礎(chǔ)。肺癌也可起源于陳舊性肺結(jié)核和胸膜炎遺留的瘢痕及鈣化灶等。肺結(jié)核的瘢痕或壞死組織中含有較多的致癌物，且結(jié)核瘢痕可阻礙淋巴系統(tǒng)引流，導(dǎo)致致癌物局部聚集從而導(dǎo)致瘢痕癌；肺結(jié)核鈣化灶作為一種局部機(jī)械性刺激物，可與鈣化的淋巴結(jié)直接刺激鄰近的支氣管而致癌變[6]。越來越多的證據(jù)表明，胸膜炎患者治愈后其胸膜層所含的膽固醇及膽固醇環(huán)氧化產(chǎn)物(cholesterol oxidation product，COP)，對某些腫瘤如肉瘤的發(fā)生與發(fā)展具有誘導(dǎo)作用[7]。

肺結(jié)核的免疫應(yīng)答主要是細(xì)胞免疫，CD4+T淋巴細(xì)胞根據(jù)其分泌細(xì)胞因子不同分為輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1和Th2。Th1分泌的一些細(xì)胞因子是巨噬細(xì)胞和CD8毒性T淋巴細(xì)胞活化的基礎(chǔ)，活化后的細(xì)胞吞噬、殺滅結(jié)核分枝桿菌顯著增強(qiáng)，這對于控制結(jié)核分枝桿菌感染至關(guān)重要；Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子主要通過抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，降低巨噬細(xì)胞殺滅結(jié)核分枝桿菌的能力。所以，Th1/Th2比例下降提示免疫功能失調(diào)。另有報道，結(jié)核患者外周血CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡率較正常人群顯著增加[8]。

抗肺結(jié)核藥物的聯(lián)合化療，會抑制人體免疫淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增殖導(dǎo)致抗體形成受阻，不僅明顯抑制免疫功能，還可能促進(jìn)癌變過程。異煙肼對動物是一種潛在致癌物，其主要代謝產(chǎn)物可使小鼠的肺癌發(fā)生率明顯上升[9]；利福平則是作用甚強(qiáng)的一種免疫抑制劑。同時，利福平全血細(xì)胞培養(yǎng)時可使細(xì)胞的染色體斷裂增多，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞染色體異常率增加[10]。因此，這些藥物長期使用可導(dǎo)致肺癌發(fā)生的概率增加。

肺結(jié)核常可造成肺部的慢性炎癥。有研究認(rèn)為，炎癥環(huán)境不僅能促使癌變，同時也能推進(jìn)腫瘤的病程。肺組織內(nèi)的髓源性抑制細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，以及調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的累積可以產(chǎn)生免疫抑制因子并誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞耐受，從而降低機(jī)體對腫瘤的免疫能力[11]。

二、肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者的病理特點(diǎn)研究

Nalbandian等[5]在動物試驗中證實(shí)，罹患結(jié)核等長期慢性感染的患者更易患鱗癌,結(jié)核病灶的慢性炎性刺激引起周圍組織的上皮增生是鱗癌發(fā)生的基礎(chǔ)。 Dacosta和Kinare[12]認(rèn)為，瘢痕癌患者病理類型均為腺癌,主要原因考慮是結(jié)核病灶的慢性炎性刺激可堵塞淋巴回流，致使分泌物排除不暢，可造成腺癌的發(fā)生。

三、肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者的耐藥性研究

與單純肺結(jié)核組患者相比，肺結(jié)核并發(fā)肺癌組患者的獲得性耐藥率、耐多藥率較高，耐利福平、耐乙胺丁醇頻次增加。韓娜等[13]研究顯示，肺結(jié)核并發(fā)肺癌組患者獲得性耐藥率為89.47%，明顯高于單純肺結(jié)核組患者的67.19%；肺結(jié)核并發(fā)肺癌組患者的耐多藥率為71.93%，明顯高于單純肺結(jié)核組患者的39.04%；且前者耐利福平、耐乙胺丁醇的概率明顯高于后者，說明肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者中耐利福平、耐乙胺丁醇的頻次增加。因此，臨床應(yīng)重視對肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者對利福平、乙胺丁醇是否耐藥的檢測，警惕耐多藥結(jié)核病的發(fā)生。

四、肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者的治療研究

肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者的免疫功能低下，病情復(fù)雜而早期診斷率低，往往錯過最佳手術(shù)時機(jī)；有報道肺結(jié)核并發(fā)肺癌的手術(shù)率僅為12.5%[4]。肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者確診后如未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在抗結(jié)核藥物治療的同時首選手術(shù)，對于早期腫瘤手術(shù)切除是公認(rèn)的首選方法，效果滿意。若有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，可考慮進(jìn)行化療，酌情放療，輔以中藥、免疫靶向等治療。雙重或多種手段聯(lián)合治療，對于肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者的治療效果往往優(yōu)于單一治療，可以延長患者生存期，改善預(yù)后。

對于手術(shù)時機(jī)，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。如為陳舊性肺結(jié)核，可按正?；颊邔Υ蝗鐬榛顒有苑谓Y(jié)核，應(yīng)該正規(guī)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療3個月以上再行手術(shù)治療，并且術(shù)后至少要繼續(xù)進(jìn)行規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療6個月。

肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者的治療，應(yīng)以腫瘤的治療為主，早中期肺癌(Ⅰ+Ⅲa期)首選手術(shù)治療，對于肺結(jié)核病變與肺癌病變在同葉的患者，手術(shù)切除可行而且較為有效；對于肺癌與肺結(jié)核病灶處于不同葉的患者，應(yīng)仔細(xì)評價患者的肺功能、機(jī)體狀態(tài)，以及各器官狀況，特別是肺組織的代償能力。對于術(shù)式的選擇，仍以肺葉切除為首選，而且應(yīng)該盡量避免全肺切除，尤其是對側(cè)肺有活動性結(jié)核病灶的患者。

展 望

醫(yī)學(xué)是遺憾的科學(xué)，現(xiàn)階段還有很多疾病病因和發(fā)病機(jī)制未明，多種疾病交叉并存，結(jié)核相關(guān)性腫瘤就是典型代表?；颊叩念A(yù)后是硬道理，而預(yù)后受多種因素影響，影響肺結(jié)核并發(fā)肺癌的外科治療效果的因素主要有腫瘤與肺結(jié)核病灶的部位、腫瘤手術(shù)方式、腫瘤的TNM分期、肺結(jié)核活動性、病理類型。其中腫瘤的TNM分期是影響肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者預(yù)后最主要的因素。我們欣喜地看到臨床上已經(jīng)有越來越多的肺結(jié)核并發(fā)早期肺癌患者被及時發(fā)現(xiàn)和治療[3，14]。

臨床上，對于影像學(xué)診斷困難或不明確的肺部病變，應(yīng)盡可能采用活檢-病理診斷，以免錯過最佳治療時機(jī)。及時準(zhǔn)確的診斷能為早期患者贏得更多的治療時間，改善預(yù)后。

Luo等[15]的研究顯示，瘢痕癌和(或)肺腺癌并發(fā)陳舊性結(jié)核病變患者和非并發(fā)肺結(jié)核的肺腺癌患者相比，有較高的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變率或 19外顯子的突變，其生存期也長于沒有突變的肺腺癌患者。分析原因為，有突變的患者多數(shù)可以服用靶向藥物，多了一種治療手段。 這也從另一個方面提示，在肺結(jié)核并發(fā)肺癌的患者中，有很多工作可以做，有很多未知需要探索。

結(jié)核相關(guān)性腫瘤患者免疫功能低下，病情復(fù)雜，早期診斷困難，往往錯過最佳手術(shù)時機(jī)，有效治療手段不多。近期免疫治療在肺癌的治療中顯示出振奮人心的效果；同樣，對于難治性肺結(jié)核的治療，免疫治療也發(fā)揮著越來越大的作用。對于結(jié)核相關(guān)性腫瘤的診治，免疫治療也必將迸發(fā)出勃勃生機(jī)，這需要有條件的腫瘤中心實(shí)驗室和結(jié)核中心實(shí)驗室能攜起手來共同面對。