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    2018年新上市腫瘤靶向及免疫治療藥物研究進(jìn)展

    2019-01-05 03:53:34袁瑛唐秀珺沈虹
    浙江醫(yī)學(xué) 2019年1期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)移性鱗癌單抗

    袁瑛 唐秀珺 沈虹

    隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時代的到來,各種癌癥分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制及基因過程也不斷深入,針對某個靶點(diǎn)的分子靶向治療已成為一種新型有效的治療方式。另外,免疫抑制劑的新藥研發(fā)在如火如荼地進(jìn)行著。目前抗腫瘤藥物在各個腫瘤領(lǐng)域有了很大的突破性進(jìn)展,這給了腫瘤患者更多的希望。本文對2018年新上市的、涉及6個瘤種的10個抗腫瘤新藥作一簡要概述。

    1 肺癌

    肺癌發(fā)病率比較高,全球發(fā)病率及死亡率均處于第二位,在中國,男性肺癌發(fā)病率排在第一位,女性肺癌發(fā)病率排在第二位,而死亡率均排在第一位[1-2]。其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌類型的80%~85%,預(yù)后差,并且確診時大部分患者已經(jīng)處于腫瘤晚期,失去手術(shù)機(jī)會,所以內(nèi)科治療成為首選治療方式[3]。以鉑類為主的傳統(tǒng)化療方案表現(xiàn)其非常有限的治療效果。隨著精準(zhǔn)治療時代的到來,分子靶向藥物的臨床試驗(yàn)陸陸續(xù)續(xù)研發(fā)出新藥。

    1.1 納武利尤單抗(Nivolumab) 從2006年啟動的第一個程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PD-1)抑制劑應(yīng)用于腫瘤的臨床試驗(yàn)開始,腫瘤免疫治療的研究開始興起。在肺癌中,免疫治療的地位在逐步上升,與化療及靶向治療一起成為NSCLC的主要治療手段。

    Nivolumab是針對PD-1受體的人源化單克隆抗體(IgG4亞型),中國上市適應(yīng)證是適用于治療EGFR基因突變陰性和ALK陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。國外的CheckMate 017和057兩項研究分析發(fā)現(xiàn),接受多西他賽單藥化療的鱗癌及非鱗癌患者的2年總生存率(overall Survival,OS)分別為 8%和 16%,而接受Nivolumab治療的鱗癌及非鱗癌患者的2年OS分別為23%和29%,存在顯著差異。接受多西他賽單藥化療的鱗癌及非鱗癌患者的1年無進(jìn)展生存率(progression free survival,PFS)分別為 7%和 9%,而接受 Nivolumab治療的鱗癌及非鱗癌患者的1年P(guān)FS率分別為21%和19%,也存在顯著差異。接受Nivolumab的肺癌患者死亡風(fēng)險相對多西他賽組降低了28%。在評估藥物不良反應(yīng)方面,Nivolumab不良反應(yīng)的發(fā)生率較化療少[4]。CheckMate 078研究是比較Nivolumab和多西他賽治療療效和安全性的傾向于中國人群數(shù)據(jù)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該研究結(jié)果和CheckMate 017、CheckMate 057兩項研究獲益的結(jié)果基本一致,Nivolumab組較多西他賽單藥化療組中位OS時間延長2.4個月,且客觀緩解率(objective response rate,ORR)提高了12.4%。Nivolumab組的6個月 PFS率為29%,而多西他賽組為 23%(P=0.0147)。另外鱗癌和非鱗癌的亞組分析也進(jìn)一步證明了Nivolumab的獲益。

    1.2 安羅替尼(Anlotinib) 在肺癌中,我們比較熟悉的是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFRTKI),現(xiàn)在已批準(zhǔn)上市的共有三代,第一代吉非替尼、厄洛替尼和??颂婺?,第二代阿法替尼和第三代奧希替尼。這些TKI類藥物是針對EGFR受體的靶向藥物,而今年國內(nèi)新上市的安羅替尼是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑,它的靶點(diǎn)包括VEGFR(VEGFR-1、VEGFR-2和 VEGFR-3)、PDGFR(PDGFR-α 和 PDGFR-β)、FGFR(FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3 和 FGFR-4)、c-Kit和 Ret。所以安羅替尼可抗部分腫瘤生長以及抑制腫瘤血管新生。今年的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ALTER-303研究數(shù)據(jù)分析顯示[5],對比安慰劑組,安羅替尼組OS時間延長了3.3個月,且PFS時間延長了3.97個月。且安羅替尼在ORR和疾病控制率(disease control rate,DCR)的具有優(yōu)勢(ORR∶9.2%vs 0.7%;DCR∶81.0%vs 37.1%)。安羅替尼在中國的適應(yīng)證是至少接受過2種系統(tǒng)化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的三線治療。如EGFR突變或ALK陽性者,適用于需經(jīng)相應(yīng)靶向藥物治療失敗、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的三線治療。另外因?yàn)榘擦_替尼是抗血管靶向藥物,在其不良反應(yīng)中需要密切關(guān)注的是出血情況和高血壓。但是相對于其他抗血管靶向藥物如貝伐珠單抗[6],出血的風(fēng)險稍低一點(diǎn)。

    1.3 阿來替尼(Alectinib)和塞瑞替尼(Ceritinib) 間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的作用主要是對細(xì)胞增殖和凋亡起到調(diào)節(jié)和控制作用。2007年Nature雜志上發(fā)表的一篇研究,發(fā)現(xiàn)在肺癌患者中,染色體倒位形成了棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4(EML4)基因與ALK基因的重排(EML4-ALK),從而促使肺癌發(fā)生和進(jìn)展[7]。融合后的EML4-ALK導(dǎo)致激酶二聚化體,使其具有致癌性。最先上市的ALK抑制劑是克唑替尼(Crizotinib),但有研究發(fā)現(xiàn)接受克唑替尼一線治療后仍有可能在治療后1~2年發(fā)生耐藥[8]。而且一項真實(shí)世界研究表明,一線使用克唑替尼的約1/3無腦轉(zhuǎn)移的患者在接下來一年內(nèi)會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,提示其耐藥[9]。今年新上市的二代ALK抑制劑有阿來替尼和塞瑞替尼。

    阿來替尼是一種高選擇性的ALK抑制劑,通過抑制ALK及ALK存在相似性的RET原癌基因發(fā)揮它的作用。在表達(dá)EML4-ALK的NSCLC細(xì)胞中,它可抑制ALK的自身磷酸化以及抑制STAT3和ALK的磷酸化,同時抑制了攜帶ALK的多細(xì)胞系的生長融合,擴(kuò)增或突變[10]。在異種移植物模型中,腫瘤發(fā)生克唑替尼耐藥后,使用阿來替尼可使腫瘤明顯縮小[11]。而且阿來替尼可以滲透至血腦屏障,所以適用于部分腦轉(zhuǎn)移患者。一項Ⅲ期臨床試驗(yàn),ALEX試驗(yàn)研究對比分析了阿來替尼和克唑替尼作為一線治療的效果。獨(dú)立審查委員會(independent review committee,IRC)評估的結(jié)果提示,阿來替尼組獲得了25.7個月的中位PFS時間,而克唑替尼組為 10.4 個月(HR:0.50;95%CI:0.36~0.70;P<0.001)。雖然在OS時間上無明顯差異,但是PFS時間的明顯延長提示阿來替尼的療效在某種程度上更優(yōu)[12]。阿來替尼在中國的適應(yīng)證為ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的全線治療。

    塞瑞替尼是一種以ALK為靶點(diǎn),對表達(dá)EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的細(xì)胞有抑制作用,是作為克唑替尼一線失敗的二線靶向藥物。ASCEND-4及ASCEND-5研究表明塞瑞替尼無論作為一線還是二線,其PFS和ORR都優(yōu)于化療。隨即中國的ASCEND-6單臂多中心的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究評價了塞瑞替尼在克唑替尼治療期間或之后發(fā)生疾病進(jìn)展的ALK陽性NSCLC患者中的藥代動力學(xué)、安全性及有效性,證實(shí)了塞瑞替尼的有效性及安全可管理性。塞瑞替尼在中國的適應(yīng)證為克唑替尼進(jìn)展后或不耐受的ALK陽性的轉(zhuǎn)移NSCLC患者的二線治療。此外,在ASCEND-4、-5及-6臨床試驗(yàn)中,塞瑞替尼給予的劑量為750mg空腹服用,但有ASCEND-8研究在比較不同藥物劑量之間的療效及安全性等方面后發(fā)現(xiàn):塞瑞替尼450mg隨餐服用相比于750mg空腹服用,療效相當(dāng),但胃腸道不良反應(yīng)更低且藥物中斷率更低。因此目前臨床應(yīng)用推薦劑量為450mg隨餐服用。

    2 乳腺癌

    乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。乳腺癌的發(fā)病率在女性惡性腫瘤中排第一位,死亡率排在第二位[1-2]。目前乳腺癌的新藥層出不窮,今年剛剛上市的包括哌柏西利(Palbociclib)和吡咯替尼(Pyrotinib)。

    2.1 哌柏西利 周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK 4/6) 是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶,通過與細(xì)胞周期素D(cyclin D)結(jié)合,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞由G1期轉(zhuǎn)向S期。因此,CDK 4/6是細(xì)胞周期失控的關(guān)鍵因素。哌柏西利可抑制CDK4/6-Cyclin D信號通路以及抑制上游ER信號通路,阻滯ER陽性的乳腺癌細(xì)胞于G1期。一項Ⅲ期、多中心、全球、雙盲安慰劑隨機(jī)對照研究,PLOMA2研究以ER陽性和HER-2陰性乳腺癌患者的PFS為主要終點(diǎn),評價來曲唑與哌柏西利聯(lián)合使用的療效。該研究結(jié)果顯示來曲唑與哌柏西利聯(lián)合用藥組PFS時間為24.8個月,而來曲唑與安慰劑組PFS時間為14.5個月,存在顯著差異(HR=0.56,95%CI:0.46~0.69;P<0.000001)。進(jìn)而分析亞裔人群,哌柏西利聯(lián)合來曲唑顯著優(yōu)于來曲唑單藥,PFS時間達(dá)25.7個月。另外,哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療ER陽性及HER-2陰性具有可測量病灶晚期乳腺癌人群的ORR達(dá)55.3%,臨床獲益率(clinical bencfit nate,CBR)達(dá)84.3%[13]。目前哌柏西利在中國的適應(yīng)證主要適用于ER陽性和HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。且其與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用是作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。

    2.2 吡咯替尼 HER-2是EGFR家族的一員,可與其他成員形成異源二聚體,激活下游信號傳導(dǎo)通路,進(jìn)而引起細(xì)胞增殖、分化、凋亡和血管生成。目前HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向治療推薦作為一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。今年還剛剛上市一種新藥吡咯替尼。一項吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性晚期乳腺癌Ⅱ期研究,將128例既往未接受或接受過曲妥珠單抗的HER-2陽性晚期乳腺癌患者隨機(jī)分組為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組。結(jié)果顯示兩組PFS分別為18.1個月和7.0個月(HR:0.363;P<0.0001),吡咯替尼組降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險率為63.7%。吡咯替尼組的總體ORR顯著優(yōu)于拉帕替尼組(78.5%vs 57.1%)。該項研究還得出無論既往是否用過曲妥珠單抗,均能從吡咯替尼中獲益。此研究評價安全性得出的結(jié)論為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案總體安全性良好,腹瀉是主要不良反應(yīng),但以1~2級居多,且持續(xù)時間短,可以控制。吡咯替尼在中國的適應(yīng)證主要是聯(lián)合卡培他濱,適用于治療HER2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[14]。

    3 結(jié)直腸癌:呋喹替尼(Fruquintinib)

    結(jié)直腸癌新發(fā)病例在全世界男性、女性中分別排名第三位和第二位,死亡病例在全世界男性、女性中分別排名第四位和第三位[1-2]。多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)確診時已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移,即轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)。目前臨床上mCRC的治療手段已化療為主。隨著結(jié)直腸癌的分子研究逐步開展,目前靶向藥物的研發(fā)也在發(fā)展。在結(jié)直腸癌中VEGF是主要的促血管生成調(diào)節(jié)因子,通過與其相應(yīng)的受體VEGFR的特異性結(jié)合傳遞促進(jìn)腫瘤血管生成的信號,繼而誘導(dǎo)腫瘤血管生成。VEGF可激活3種酪氨酸激酶受體,即VEGFR-1,VEGFR-2和VEGFR-3,導(dǎo)致下游信號的活化。瑞戈非尼是基于CONCUR研究的第一個證實(shí)的有生存獲益的VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑[15]。今年剛剛上市的呋喹替尼是一種高選擇性的長效VEGFR抑制劑,是針對VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的小分子酪氨酸抑制劑。在一項Ⅱ期臨床研究中,發(fā)現(xiàn)對于既往接受過2種及2種以上化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,呋喹替尼組其PFS時間對比安慰劑組顯著延長了3.74個月(P<0.001),且其DCR達(dá)到68.1%[16]。進(jìn)一步擴(kuò)大入組的Ⅲ期FRESCO研究中,發(fā)現(xiàn)呋喹替尼組對比安慰劑組其中位PFS也明顯延長(3.7個月 vs 1.8 個月;HR:0.26;95%CI:0.21~0.34;P<0.001),DCR可達(dá)到62.2%[17]。TAS-102為一種新型復(fù)合制劑,在一項由中國學(xué)者徐建明等[18]教授領(lǐng)銜的TERRAIⅡ期臨床研究中證明其較安慰劑顯著延長了亞洲標(biāo)準(zhǔn)治療失敗mCRC患者的生存期。對比上述3種新型藥物對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效,呋喹替尼無論在中位PFS以及中位OS上都優(yōu)于另外兩種藥物。呋喹替尼在中國的適應(yīng)證主要適用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊利替康為基礎(chǔ)的化療,以及既往接受過或不適合抗VEGF和抗EGFR單抗治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的三線治療。

    4 肝癌:侖伐替尼(Lenvatinib)

    肝癌在中國人中發(fā)生率較高,與乙肝病毒感染的發(fā)生率高密切相關(guān)。手術(shù)是早期肝癌的首先治療方式,但肝癌病情進(jìn)展迅速,很多患者確診時已為晚期,無手術(shù)機(jī)會。目前各種靶向藥物被研發(fā)出來,比如索拉非尼、瑞戈非尼、卡博替尼等。今年上市的主要是侖伐替尼。它是一種小分子多激酶抑制劑,可抑制VEGFR-1,2,3,F(xiàn)GFR-1,2,3,4,PDGFR-α,RET 和KIT。一項對比侖伐替尼和索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究共入組954例,隨機(jī)分配至侖伐替尼組和索拉非尼組,其主要研究終點(diǎn)為OS,次要終點(diǎn)為PFS、ORR等。結(jié)果顯示侖伐替尼組的OS非劣于索拉非尼組,但在中國人群中,侖伐替尼組卻顯示出OS的顯著延長(中位OS:15個月 vs 10.2個月)。侖伐替尼組PFS顯著延長,是索拉非尼組的將近2倍,在中國人群中,侖伐替尼組PFS也顯著延長。另外,在ORR比較上,無論是總?cè)巳哼€是中國人群,侖伐替尼都表現(xiàn)出較高的ORR[19]。侖伐替尼在中國的適應(yīng)證是適用于既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除肝細(xì)胞肝癌患者的一線治療。

    5 惡性黑色素瘤:帕博利珠單抗(Pembrolizumab)

    PD-1抑制劑除了在肺癌中有研究,在惡性黑色素瘤中,PD-1抑制劑帕博利珠單抗對該腫瘤有非常明顯的療效。帕博利珠單抗是針對PD-1受體的人源化單克隆抗體。2017年Schachter教授領(lǐng)銜的多中心隨機(jī)的Ⅲ期臨床研究表明治療晚期惡性黑色素瘤,帕博利珠單抗相對于伊匹單抗在OS上有顯著獲益[20]。一項Ib期、開放性、非隨機(jī)多中心單臂KEYNOTE-151研究,是帕博利珠單抗治療中國經(jīng)治晚期惡性黑色素瘤患者的安全性及有效性的研究。該研究入組組織學(xué)確診為不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤接受一線化療或靶向治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展(排除輔助或新輔助化療)的患者,其ORR達(dá)到16.7%,且非肢端型的ORR相對肢端型及黏膜型的高。KEYNOTE-151研究得出中位PFS為2.8個月,且中位OS甚至達(dá)到12.1個月。美國FDA批準(zhǔn)的帕博利珠單抗使用適應(yīng)證涉及多個瘤種,比如黑色素瘤、肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的結(jié)腸癌等瘤種。而在中國上市的帕博利珠單抗適應(yīng)證主要為經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的二線治療。

    6 卵巢癌:奧拉帕尼(Olaparib)

    卵巢癌是女性常見的三大惡性腫瘤之一,治療以手術(shù)聯(lián)合化療為主,但極易復(fù)發(fā),預(yù)后差。近年來分子靶向治療也在火熱進(jìn)行中。PARP家族與DNA修復(fù)相關(guān),修復(fù)缺陷是卵巢癌發(fā)病的機(jī)制之一[21]。一旦卵巢惡性腫瘤細(xì)胞特別是BRCA1/2基因突變的細(xì)胞同時存在PARP抑制劑的刺激和同源重組不足(HRD)的兩個特點(diǎn),腫瘤細(xì)胞將無法修復(fù),最后死亡[22]。今年上市的奧拉帕利就是捕獲DNA單鏈斷裂處的PARP,抑制其活性,使單鏈修復(fù)失敗,導(dǎo)致DNA復(fù)制過程發(fā)生雙鏈斷裂。一項大型隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)Study 19研究評估口服奧拉帕利作為維持治療的療效和安全性的結(jié)果表明,相對于安慰劑組奧拉帕利組顯著改善維持治療后的卵巢癌患者的PFS時間(中位 PFS:8.4個月 vs 4.8個月,P<0.001)。無論BRCA是否突變,PFS均有獲益,且BRCA突變的亞組獲益更為顯著[23]。另外一項Ⅲ期臨床試驗(yàn)SOLO2研究,納入的是BRCA1/2突變、鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌、至少經(jīng)歷過二線含鉑化療、對最近1次含鉑治療完全緩解或部分緩解的患者,結(jié)果顯示PFS具有顯著的臨床意義和統(tǒng)計學(xué)差異,奧拉帕利組的中位PFS為19.1個月,而安慰劑組的中位PFS為5.5個月(P<0.001),盲法獨(dú)立中央審查也支持這一結(jié)果。奧拉帕利維持治療也延長了第一次進(jìn)展至第二次進(jìn)展的時間,有統(tǒng)計學(xué)顯著意義,并顯著改善了至首次和第二次后續(xù)治療時間,進(jìn)一步支持奧拉帕利的療效。生活質(zhì)量評估分析得出奧拉帕利維持治療期間,患者生活質(zhì)量保持基線水平,支持奧拉帕利可用于長期維持治療[24]。奧拉帕利在中國的適應(yīng)證主要適用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

    7 總結(jié)和展望

    腫瘤靶向治療及免疫治療在提高腫瘤患者的生存率及改善生存質(zhì)量中發(fā)揮著重要的作用。新藥為患者及臨床工作者在與腫瘤戰(zhàn)斗的過程中提供了更多的選擇,甚至可以帶來革命性的進(jìn)展。但在探索新藥的同時,如何合理有效地使用,如何篩選優(yōu)勢人群,是未來需要繼續(xù)研究的方向??傊[瘤靶向治療及免疫治療充滿挑戰(zhàn),新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及靶向藥物的研發(fā)將為更多腫瘤患者帶來福音。

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