救必應(yīng)化學(xué)成分及其心血管藥理作用研究進(jìn)展

臧利超 肖翔宇 周云凱 張婷（通訊作者）

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院 浙江 杭州 310053）

心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是指原發(fā)或主要累及心臟和血管的疾病，為冠心病、高血壓、腦血管的總稱(chēng)[1]。心血管疾病治療以西醫(yī)藥物、外科搭橋和介入治療為主，存在耐藥、藥物不良反應(yīng)及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題[2]。救必應(yīng)（Ilex rotunda Thunb），別稱(chēng)冬青仔、過(guò)山風(fēng)、白銀樹(shù)皮，是冬青科冬青屬植物鐵冬青的樹(shù)皮，干燥后可入藥，主產(chǎn)于浙江、廣西、廣東等地，最早被收錄于《嶺南采藥錄》，是《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版的新增藥材[2]。廣西少數(shù)民族將單味中藥救必應(yīng)用于冠心病治療，療效顯著且副作用低[2]?，F(xiàn)代研究也證實(shí)救必應(yīng)在心血管方面具有較強(qiáng)的藥理作用，現(xiàn)將其化學(xué)成分、藥理作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1.救必應(yīng)的化學(xué)成分

救必應(yīng)的化學(xué)成分復(fù)雜，王圓[3]等通過(guò)高效液相色譜法分離并鑒定了救必應(yīng)藥材及精制品中3種活性成分紫丁香苷、長(zhǎng)梗冬青苷及救必應(yīng)酸的含量?，F(xiàn)代研究[4-8]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其主要成分可分為萜類(lèi)（terpene）、酚類(lèi)（phenol）、黃酮類(lèi)（flavonoid）、皂苷類(lèi)（saponin）和甾類(lèi)（steroid）。救必應(yīng)中三萜類(lèi)和芳香族類(lèi)化合物分別以具棲冬青苷（pedunculoside）和紫丁香苷（syringing）為代表[5-6]；木脂素類(lèi)成分主要是丁香脂素4-0-β-D-吡喃葡萄（syringaresinol-4'-O-β-D-glucopyranosid）[7]；其余成分還包括糖苷、丁香樹(shù)脂醇、甾體成分等[4，8]。

2.救必應(yīng)的心血管藥理作用

2.1 抗心律失常

救必應(yīng)醇提物及水提物均能使心律失常大鼠心臟心律減慢并恢復(fù)正常[2，4]。必應(yīng)正丁醇提取物也能顯著緩解和減少氯仿誘發(fā)的小鼠心室纖顫和氯化鋇所致的大鼠室性心律失常[2，9]。

2.2 抗心肌缺血

劉建璇等[10]將不同濃度的具棲冬青苷（救必應(yīng)醇提取物總皂苷的主要成分）作用于心肌缺血大鼠模型，發(fā)現(xiàn)30mg/kg具棲冬青苷能降低心肌缺血大鼠心電圖J點(diǎn)及T波最大變化值，具有抗心肌缺血活性。此外，救必應(yīng)中甾體皂苷、三萜皂苷及黃酮甙等化學(xué)成分均已被證實(shí)具有廣泛的抗心肌缺血的作用[11]。

2.3 減慢心率和抗高血壓

董艷芬等[12]通過(guò)檢測(cè)救必應(yīng)不同提取部位對(duì)大鼠血壓的影響情況，發(fā)現(xiàn)救必應(yīng)乙醇提取物、水提取物、正丁醇提取物均可快速降低正常大鼠血壓，以舒張壓下降最為明顯，以乙醇提取物的降壓維持時(shí)間最長(zhǎng)。梁燕玲等[13]同樣證實(shí)救必應(yīng)的乙醇提取物對(duì)慢性應(yīng)激性高血壓大鼠具有降低血壓和減慢心率的作用。

3.救必應(yīng)心血管藥理的主要作用機(jī)制

3.1 抑制細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡在生理和病理情況下均可發(fā)生，心肌細(xì)胞存活數(shù)量直接影響心肌細(xì)胞的功能。Lee DH[14]等發(fā)現(xiàn)救必應(yīng)中圓形萜烯（Rotundarpene，4-caffeoyl-3-methyl-but-2-ene-1，4-diol）可以抑制凋亡蛋白caspase 8和tBid活化，減少線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Rotundarpene還可下調(diào)bcl-2、bcl-xl、bax、survivin和caspase 8等凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)，減少膽固醇氧化產(chǎn)物造成的細(xì)胞凋亡[15]。

3.2 抗炎和抗氧化

氧化應(yīng)激（Oxidative stress）是引發(fā)心血管內(nèi)皮功能紊亂的主要作用機(jī)制。心肌缺血時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）是加重心肌缺血再灌注損傷的重要因素[16]。救必應(yīng)具有抗炎和抗氧化作用，Rotundarpene可抑制ROS生成，抑制Akt/mTOR/NF-κB通路或JNK/p38-MAPK通路，減少炎性介質(zhì)[17]。

4.小結(jié)與展望

綜上所述，炎癥、活性氧類(lèi)物質(zhì)、心肌細(xì)胞凋亡等病理變化均會(huì)導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，進(jìn)而誘發(fā)心律失常、高血壓、冠心病等疾病。冬青科冬青屬植物救必應(yīng)為南方地區(qū)民間慣用草藥，其樹(shù)皮含有三萜類(lèi)、黃酮類(lèi)、酚類(lèi)、鞣質(zhì)類(lèi)等多種化學(xué)成分，具有抑菌抗炎、清熱解毒、消腫止痛、涼血止血等功效。救必應(yīng)有較明顯的心血管藥理作用，可以恢復(fù)正常心律、緩解心肌缺血、降低血壓，其水提液能增加離體豚鼠心臟冠脈流量，作用與丹參注射液相當(dāng)[2]。救必應(yīng)醇提取物對(duì)大鼠有降壓作用，可以抗心律失常、保護(hù)缺血缺氧的心肌，對(duì)治療高血壓癥和冠心病有積極意義。其作用機(jī)制可能與抑制心肌細(xì)胞凋亡、減少ROS形成等有關(guān)。心肌缺血時(shí)ROS過(guò)量產(chǎn)生，引起線粒體能量生成障礙誘發(fā)細(xì)胞凋亡，減少氧化應(yīng)激引起的心肌細(xì)胞丟失，抑制心肌細(xì)胞凋亡，對(duì)于心血管疾病的防治具有重要的意義。但是救必應(yīng)及其化學(xué)成分具體是通過(guò)哪些基因、受體或通路發(fā)揮作用目前仍不清楚，其機(jī)制有待繼續(xù)探索，這將為救必應(yīng)在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用和心血管疾病新的治療方法提供依據(jù)。