鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在心力衰竭治療中的研究進(jìn)展

劉圓 孟浩宇 楊志健

心力衰竭合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的比例持續(xù)增加(約40%)。心力衰竭已成為T2DM最常見的心腦血管并發(fā)癥，而鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑是一類新型降糖藥物，有獨(dú)特的非胰島素依賴型降糖機(jī)制，可抑制腎臟近端小管SGLT-2對(duì)葡萄糖的重吸收而降低血糖。SGLT-2抑制劑可降低糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)達(dá)0.5%～1.0%[1]。與胰島素聯(lián)合使用時(shí)，可減少胰島素用量約5.9～8.7 U/d。與其他常用的口服降糖藥物比較，其降糖療效與二甲雙胍相當(dāng)，優(yōu)于二肽基肽酶4抑制劑和磺脲類藥物。最新指南推薦[2]：SGLT-2抑制劑適用于成人T2DM，單用或與其他降糖藥物聯(lián)用均可。SGLT-2抑制劑除了上述確切的降糖療效外，還有顯著的降糖以外的效應(yīng)。CVD-REAL 2研究結(jié)果顯示[3]，與其他降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑使因心力衰竭再入院及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低40%。CANVAS研究結(jié)果亦證實(shí)[4]，與安慰劑組相比，接受SGLT-2抑制劑坎格列凈治療的患者心原性死亡及因心力衰竭再住院的風(fēng)險(xiǎn)降低22%。SGLT-2抑制劑在控制血糖的同時(shí)能帶來心血管獲益，有望成為未來心力衰竭合并2型糖尿病患者的首選治療。以下就SGLT-2抑制劑在心力衰竭治療中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 作用機(jī)制

SGLT是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)基因家族， 而腎臟重吸收葡萄糖的過程主要由SGLT介導(dǎo)。SGLT家族共有12個(gè)成員，其中SGLT-1和 SGLT-2最為重要。SGLT-1主要分布在小腸刷狀緣和腎臟近曲小管較遠(yuǎn)的S3段，少量表達(dá)于心臟和氣管，是一種高親和力、低轉(zhuǎn)運(yùn)能力的轉(zhuǎn)運(yùn)體。SGLT-2主要分布在腎臟近曲小管S1和S2段，是一種低親和力、高轉(zhuǎn)運(yùn)能力的轉(zhuǎn)運(yùn)體，介導(dǎo)腎臟近曲小管完成腎小球?yàn)V過液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT-1完成。因此，糖尿病患者SGLT-2超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)可最大限度地減少尿糖丟失，導(dǎo)致血糖升高。SGLT-2功能亢進(jìn)引起近端腎小管對(duì)氯化鈉的重吸收增加，導(dǎo)致運(yùn)輸?shù)街旅馨叩穆然餄舛冉档停笳哂滞ㄟ^擴(kuò)張入球小動(dòng)脈刺激腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)增加，這種機(jī)制稱為管球反饋。SGLT-2基因敲除小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，上述機(jī)制是造成腎小球高濾過現(xiàn)象的主要原因之一，通常出現(xiàn)在糖尿病早期，可導(dǎo)致腎性高血壓和糖尿病腎病的發(fā)生。通過抑制SGLT-2介導(dǎo)的近端腎小管葡萄糖的重吸收，GFR正常或升高的患者服用推薦劑量的SGLT-2抑制劑可誘導(dǎo)60 g/d～90 g/d 的尿糖排泄(urinary glucose excretion，UGE)。此外，隨血漿葡萄糖和GFR降低，SGLT-2抑制劑誘導(dǎo)UGE增加的作用降低，因此SGLT-2抑制劑發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)不高。

2 心力衰竭

2.1 減少血容量、增加紅細(xì)胞比容

SGLT-2抑制劑在近端腎小管以1∶1的比例抑制鈉和葡萄糖的攝取，腎小管內(nèi)的氯化物更多的提供給髓袢末端的致密斑，并通過“管球反饋”的機(jī)制使GFR恢復(fù)正常，減少血容量。SGLT-2抑制劑恩格列凈治療12周可使得血容量減少7%，而紅細(xì)胞比容平行升高，血液攜氧能力增加。SGLT-2通過管球反饋促使入球小動(dòng)脈收縮和腎髓質(zhì)血流量減少，使得局部氧濃度降低及促紅細(xì)胞生成素釋放減少，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化。研究表明，SGLT-2抑制劑能有效抑制上述過程，使管球反饋復(fù)位，在交感神經(jīng)系統(tǒng)尚未激活時(shí)血容量大幅下降，而紅細(xì)胞比容增加，可增強(qiáng)機(jī)體的攜氧能力[5]。

2.2 促進(jìn)尿鈉排出、改善利尿劑抵抗

SGLT-2抑制劑可通過抑制近端腎小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)起到利尿作用，且與基礎(chǔ)腎功能無關(guān)。近端腎小管鈉重吸收減少及腎小管液流量增加，導(dǎo)致更多的鈉提供給髓袢和遠(yuǎn)端腎單位，SGLT-2抑制劑可與袢利尿劑和噻嗪類利尿劑起到協(xié)同作用，改善利尿利鈉效應(yīng)，減少袢利尿劑用量，有利于腎功能的保護(hù)和改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

2.3 降低動(dòng)脈僵硬度、改善內(nèi)皮功能

SGLT-2抑制劑可顯著改善脈搏波傳導(dǎo)速度、脈壓差等動(dòng)脈僵硬度的指標(biāo)。具體機(jī)制尚未闡明，推測可能與全身鈉含量減少有關(guān)。鈉超載與心力衰竭時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞糖萼的損傷相關(guān)，其使得一氧化氮的生物利用度降低，阻礙了血管平滑肌舒張。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明SGLT-2抑制劑可改善血管內(nèi)皮功能、降低氧化應(yīng)激損傷。

2.4 改善心肌代謝

SGLT-2抑制劑可使β羥丁酸持續(xù)低水平升高，后者可被組織攝取與利用，超過脂肪酸氧化生成的量，并導(dǎo)致線粒體水平上氧的消耗轉(zhuǎn)換增加；同時(shí)，SGLT-2抑制劑可使血液濃縮，促進(jìn)組織中氧的釋放[5]。上述協(xié)同作用可促使β羥丁酸的分解加快，增加組織供能。心肌通過增加β羥丁酸攝入、降低氧耗以滿足日常需要。與游離脂肪酸氧化相比，β羥基丁酸氧化導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生較少，線粒體內(nèi)膜電位更加穩(wěn)定，充分利用其產(chǎn)生的能量，改善心肌能量代謝。

3 心血管危險(xiǎn)因素

3.1 降低血壓及腎小球高濾過損傷

心力衰竭時(shí)，由于腎小球的自身調(diào)節(jié)機(jī)制，在腎血流量(renal blood flow，RBF)出現(xiàn)大幅下降時(shí)仍能維持正常GFR。隨RBF減少，腎小球向腎小管濾過的血漿比例增加，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS)的激活導(dǎo)致出球小動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮，使毛細(xì)血管靜水壓明顯增加，產(chǎn)生腎小球高濾過損傷。腎小球超濾患者口服SGLT-2抑制劑恩格列凈(25 mg， qd)能減少RBF和GFR。EMPA-REG OUTCOME研究證實(shí)，SGLT-2抑制劑恩格列凈可在保證腎功能正常的前提下顯著降低GFR[6]，其機(jī)制可能與收縮入球小動(dòng)脈、降低腎小球毛細(xì)血管靜水壓有關(guān)。SGLT-2抑制劑對(duì)于腎小球血流動(dòng)力學(xué)的這種特異性作用，可一定程度上阻斷RAAS，結(jié)合其固有的降低血容量和利尿利鈉效應(yīng)，最終可降低血壓。

3.2 減輕體重及調(diào)節(jié)血脂

SGLT-2抑制劑可阻止腎小管對(duì)于葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄(每丟失1 g葡萄糖相當(dāng)于失去16 KJ熱量)，減輕體重。推薦劑量的SGLT-2抑制劑恩格列凈能抑制體重增加，而與攝食量無關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)小鼠的CT掃描實(shí)驗(yàn)顯示[7]，恩格列凈與腹部脂肪堆積呈劑量依賴性負(fù)相關(guān)，恩格列凈可使小鼠的內(nèi)臟和皮下脂肪分布減少，其機(jī)制與上調(diào)編碼SGLT-1和SGLT-2的基因Slc5a1和Slc5a2的表達(dá)有關(guān)。SGLT-2抑制劑坎格列凈可激活小鼠肝臟腺苷酸活化蛋白激酶，導(dǎo)致乙酰輔酶A羧化酶磷酸化，使脂質(zhì)生成減少，并促進(jìn)脂質(zhì)的氧化分解[8]。此外，SGLT-2抑制劑可顯著提高體內(nèi)脂聯(lián)素水平，后者是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，可降低血液中三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平，增加高密度脂蛋白膽固醇水平，減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變。

3.3 降低血尿酸

心力衰竭時(shí)，血液低氧狀態(tài)會(huì)使糖酵解增加、三磷酸生成減少，促使嘌呤降解產(chǎn)物增加；同時(shí)，心排血量減少和腎灌注不足導(dǎo)致的RAAS激活，可使得腎臟對(duì)尿酸的重吸收增加、排泄減少，最終導(dǎo)致血尿酸水平升高。SGLT-2抑制劑可通過增加尿液中尿酸的排泄降低血尿酸。但有研究顯示，尿酸的排泄增加并不是SGLT-2抑制劑的直接作用結(jié)果，而是與其產(chǎn)生的尿糖水平增加有關(guān)，即SGLT-2抑制劑使尿液中葡萄糖水平增加，尿液中D葡萄糖抑制腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9及尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的功能，從而抑制尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，間接降低血尿酸水平。

3.4 抑制炎癥反應(yīng)

糖尿病患者體內(nèi)單核細(xì)胞可分泌腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素6等炎癥因子，并促進(jìn)C反應(yīng)蛋白的釋放，后者可促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種黏附分子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)慢性心力衰竭的進(jìn)展。CANTOS研究顯示，炎癥是重要的心血管危險(xiǎn)因素，抗炎治療可改善心血管疾病預(yù)后[9]。SGLT-2抑制劑通過抑制氧化應(yīng)激和晚期糖基化終產(chǎn)物的生成，產(chǎn)生抗炎和抗纖維化作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[10]，SGLT-2抑制劑可顯著提高體內(nèi)脂聯(lián)素水平，降低單核細(xì)胞的黏附作用及多種黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)。

4 安全性

據(jù)報(bào)道，SGLT-2抑制劑誘導(dǎo)的UGE增加和泌尿生殖系統(tǒng)感染(尤其是白色念珠菌引起的生殖器感染)之間有明確的相關(guān)性。達(dá)格列凈可使膀胱癌發(fā)生率呈升高趨勢(shì)，但兩者的相關(guān)性尚待研究，而坎格列凈和恩格列凈尚未發(fā)現(xiàn)這種風(fēng)險(xiǎn)。坎格列凈可增加患者骨折及下肢截癱風(fēng)險(xiǎn)[4]，而達(dá)格列凈和恩格列凈未發(fā)現(xiàn)上述風(fēng)險(xiǎn)增高[11]。SGLT-2抑制劑單藥治療不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)；其與二甲雙胍、二肽基肽酶4抑制劑或噻唑烷二酮類等藥物聯(lián)合使用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)亦無明顯增加；而與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，SGLT-2抑制劑導(dǎo)致的糖尿病酮癥酸中毒常不伴顯著高血糖(血糖<13.9 mmol/L)，主要發(fā)生在1型糖尿病患者，多見于坎格列凈。盡管恩格列凈可增加血酮體水平，但其與糖尿病酮癥酸中毒的關(guān)系尚不明確，發(fā)生率亦非常低。

5 展望

綜上，SGLT-2抑制劑有望成為一類有效治療心力衰竭合并 T2DM的新型藥物。SGLT-2抑制劑能有效降低血糖，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，且可降低血容量、改善內(nèi)皮功能、延緩動(dòng)脈粥樣硬化、改善心肌代謝和抑制炎癥反應(yīng)，甚至使無糖尿病的心力衰竭患者受益。恩格列凈不僅可降低復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)風(fēng)險(xiǎn)，還降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]，成為繼二甲雙胍之后有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)、保護(hù)生命的降

糖藥。在心力衰竭、慢性腎臟病和其他與腎性高血壓相關(guān)的疾病中，SGLT-2抑制劑成為延緩腎功能不全進(jìn)展的首選藥物。隨著更多SGLT-2抑制劑的臨床試驗(yàn)的開展，其心血管獲益及不良反應(yīng)會(huì)被進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突：無