心臟脂肪組織與心房顫動(dòng)機(jī)制的研究

許繼成 公永太

研究發(fā)現(xiàn)，心臟周圍脂肪組織與心房顫動(dòng)(AF)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、房顫持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。新近研究證實(shí)，心外膜脂肪組織(EAT)與AF密切相關(guān)。EAT分泌的脂肪細(xì)胞因子、炎癥細(xì)胞因子和活性氧可導(dǎo)致臨近心肌重構(gòu)，可能是其促進(jìn)AF發(fā)生的主要機(jī)制。因此，本文將分別對(duì)EAT的來源及分布、EAT與AF相關(guān)性、EAT促進(jìn)AF發(fā)生的可能機(jī)制(炎癥細(xì)胞因子、心房纖維化、氧化應(yīng)激及自主神經(jīng)功能障礙等)做一綜述。

1 概述

1.1 心外膜脂肪組織的分布特點(diǎn)

正常情況下，在心臟表面存在肉眼可見的脂肪組織，心臟脂肪組織主要由分布于臟層心包表面的心包脂肪和位于心外膜與臟層心包之間的EAT構(gòu)成。其中EAT與毗鄰的心肌組織直接接觸，更易通過旁分泌作用或密集的滋養(yǎng)血管對(duì)心肌發(fā)揮調(diào)控作用。心包脂肪和EAT均從棕色脂肪組織演變而來，具有明顯的胚胎起源和生物學(xué)特性，但兩者卻無相關(guān)性。EAT作為一種自由脂肪酸的來源，能夠表達(dá)解耦聯(lián)蛋白1，其主要功能是參與褐色脂肪組織的產(chǎn)熱調(diào)節(jié)和能量代謝，提示EAT發(fā)揮著為心肌供能和防止心肌出現(xiàn)低溫的作用[1]。值得注意的是，心室EAT中解耦聯(lián)蛋白1的表達(dá)高于心房EAT[2]。

1.2 EAT的分泌特點(diǎn)

EAT還可通過多個(gè)途徑對(duì)心肌的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響[3]。EAT是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官，可分泌促炎癥細(xì)胞因子主要包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukins 6，IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)，以及促纖維化因子主要包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factors，TGFs)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)；上述細(xì)胞因子以旁分泌的方式作用與鄰近心肌。這些細(xì)胞因子可擴(kuò)散至心包腔內(nèi)，促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。在冠心病患者中，EAT分泌的脂聯(lián)素和抗炎細(xì)胞因子減少，而分泌的TNF-α、IL-6和MCP-1等增多。EAT還可通過分泌的TNF-α抑制胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)和增加非酯化脂肪酸的釋放，促進(jìn)心肌胰島素抵抗的發(fā)生。

2 EAT含量與AF的相關(guān)性

2.1 EAT含量與心房顫動(dòng)的發(fā)生密切相關(guān)

多項(xiàng)研究證實(shí)，心臟脂肪組織含量與AF發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，EAT與AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度相關(guān)。多項(xiàng)研究證實(shí)，心臟脂肪含量是指心包脂肪和EAT兩者總含量，并未將心包脂肪組織和EAT區(qū)別開來。研究發(fā)現(xiàn)，即使在校正多種AF危險(xiǎn)因素和全身脂肪含量(如體質(zhì)指數(shù))后，通過CT測(cè)定的心臟脂肪體積仍是AF發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Wong等[4]發(fā)現(xiàn)采用心臟MRI測(cè)定的心臟脂肪組織含量與AF發(fā)生、AF嚴(yán)重程度和左心房容積密切相關(guān)。心臟脂肪含量還是孤立性AF、結(jié)構(gòu)性心臟病(如肥厚型心肌病等)所致AF和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后AF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]。心臟脂肪組織含量不僅是AF發(fā)生的重要預(yù)測(cè)因子，還與AF持續(xù)性和癥狀嚴(yán)重程度均密切相關(guān)[4]，EAT容積與AF持續(xù)時(shí)間亦密切相關(guān)[6]。

2.2 EAT含量是AF復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

多項(xiàng)研究表明，EAT含量可預(yù)測(cè)射頻消融或電復(fù)律后AF復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。Nagashima等[4]發(fā)現(xiàn)經(jīng)CT測(cè)量的左心房EAT容積是射頻消融后AF復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。經(jīng)MRI測(cè)量的兩側(cè)心房和左心房心臟脂肪容積和經(jīng)超聲心動(dòng)圖測(cè)量的EAT厚度可預(yù)測(cè)AF導(dǎo)管消融的預(yù)后，且此預(yù)測(cè)價(jià)值獨(dú)立于左心房大小和體重指數(shù)。最近，Kocyigitetal等[8]證實(shí)通過CT測(cè)得的左心房EAT厚度可預(yù)測(cè)肺靜脈隔離術(shù)后AF復(fù)發(fā)。然而，研究發(fā)現(xiàn)，左心房EAT厚度只對(duì)AF射頻消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)具有預(yù)測(cè)價(jià)值，并不能預(yù)測(cè)晚期復(fù)發(fā)，且這種預(yù)測(cè)價(jià)值僅適用于持續(xù)性AF而非陣發(fā)性AF患者。上述研究表明，EAT含量與AF長(zhǎng)期持續(xù)和消融復(fù)律后AF復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，提示EAT可能促進(jìn)AF機(jī)制的形成。綜上所述可知，評(píng)估EAT的含量可為診斷和治療提供一定的益處。EAT是一種全新的心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。因此，在臨床上EAT可為AF提供新的治療靶點(diǎn)[9]。

3 EAT促進(jìn)AF發(fā)生及進(jìn)展的機(jī)制

3.1 分泌炎性細(xì)胞因子

局部炎癥信號(hào)通路可影響左心房結(jié)構(gòu)的改變、誘發(fā)房顫的發(fā)生。EAT可分泌大量炎性細(xì)胞因子，其中一些炎性細(xì)胞因子，如IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α等，與AF發(fā)生或AF消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)[7]。此外，脂肪細(xì)胞還可分泌MCP-1，后者可誘導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)入脂肪組織，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子分泌。因此，EAT可能是炎性細(xì)胞因子的重要來源，其分泌的炎性細(xì)胞因子可擴(kuò)散至鄰近心肌內(nèi)或積聚于心包液內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)作用。研究證實(shí)，炎性反應(yīng)可通過多種機(jī)制促進(jìn)AF發(fā)生及進(jìn)展。在小鼠模型中，TNF-α可通過TGF-β1信號(hào)通路激活肌纖維母細(xì)胞，促進(jìn)MMP分泌并調(diào)控縫隙連接蛋白表達(dá)[10]，故炎性細(xì)胞因子在心臟脂肪組織與房顫的發(fā)生機(jī)制中起到關(guān)鍵性作用。

3.2 心房纖維化

心房EAT參與氧化磷酸化的基因表達(dá)、細(xì)胞黏附、心肌收縮和細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)通路，提示EAT在心肌收縮及舒張功能中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，AF相關(guān)的電生理發(fā)生機(jī)制包括心房有效不應(yīng)期縮短、電活動(dòng)異質(zhì)性增加和局部傳導(dǎo)阻滯等，上述機(jī)制導(dǎo)致電活動(dòng)自律性增加和折返形成。心房的結(jié)構(gòu)和功能改變均可導(dǎo)致心房電重構(gòu)[11]。其中，心房纖維化在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

EAT可通過分泌炎性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和MMP等促纖維化因子導(dǎo)致鄰近心房肌纖維化[12-13]。Venteclef等[12]研究發(fā)現(xiàn)，取自于接受冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)治療的竇性心律患者的EAT、室間隔和房室溝脂肪組織，與大鼠心房體外共培養(yǎng)時(shí)，分泌的細(xì)胞因子可導(dǎo)致心房纖維化及心房成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞。取自上述患者的皮下脂肪組織，其分泌的細(xì)胞因子對(duì)心房纖維化卻無明顯影響，提示促纖維化作用可能是EAT特有的功能。在眾多脂肪因子中，激活素A在EAT促心房纖維化過程中發(fā)揮重要作用。激活素A屬于TGFβ超家族成員，它在多種組織中均有表達(dá)，具有多種生物學(xué)功能，其在肝臟纖維化過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用[12]。Venteclef等[12]研究顯示抗激活素A抗體可阻斷EAT的促心肌纖維化作用，說明激活素A確實(shí)可引起心房肌纖維化。不同疾病狀態(tài)下EAT分泌的激活素A含量不同，心力衰竭和伴2型糖尿病的肥胖患者中外周血激活素A含量較高，而上述兩種疾病均具有較高的AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。

除心房纖維化程度外，心房纖維化部位在心律失常發(fā)生中也至關(guān)重要。研究顯示心房碎裂電位和“轉(zhuǎn)子”主要存在于心房心外膜下心肌層。因該部位位于心外膜層和心內(nèi)膜層交界處，心外膜層和心內(nèi)膜層肌纖維異向性排列導(dǎo)致該部位出現(xiàn)電傳導(dǎo)障礙，而心外膜下心肌纖維化會(huì)加重這種傳導(dǎo)障礙[15]。

3.3 氧化應(yīng)激

由于EAT與AF之間結(jié)構(gòu)和功能的相互作用，以及心房結(jié)構(gòu)異常、脂肪細(xì)胞浸潤(rùn)的證據(jù)，提示了EAT與AF之間的因果關(guān)系，即最終可導(dǎo)致心房纖維化進(jìn)而誘發(fā)AF的發(fā)生[16]。EAT也是活性氧自由基的重要來源，具有高氧化應(yīng)激活性，可能參與AF的發(fā)生[17]。早前有研究證實(shí)分解催化劑可減少犬的心房起搏，導(dǎo)致犬類出現(xiàn)神經(jīng)毒素樣反應(yīng)，以及人類術(shù)后AF的發(fā)生。這說明由EAT產(chǎn)生的氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子在心房重構(gòu)和AF的發(fā)生中起到關(guān)鍵的作用。氧化應(yīng)激反應(yīng)是AF發(fā)生的另一重要機(jī)制，其在缺血性心肌病或心臟外科術(shù)后AF發(fā)生中發(fā)揮重要作用。因此EAT還可能通過引起心房肌氧化應(yīng)激損傷促進(jìn)AF發(fā)生及進(jìn)展。

3.4 心臟自主神經(jīng)功能障礙

EAT作為內(nèi)源性自主神經(jīng)系統(tǒng)(即神經(jīng)叢和相互連接的神經(jīng))的解剖部位，尤其是在肺靜脈開口處聚集了豐富的神經(jīng)叢[18]。這些神經(jīng)叢(包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)刺激鄰近的心房/肺靜脈)是誘發(fā)和維持AF發(fā)生的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，左心房EAT覆蓋五大解剖神經(jīng)叢，主要通過高頻刺激識(shí)別迷走神經(jīng)反應(yīng)部位。左心房EAT與迷走神經(jīng)反應(yīng)位點(diǎn)和心房復(fù)雜碎裂電位之間具有相關(guān)性，而與低壓區(qū)無關(guān)；提示相對(duì)于健康組織而言，左心房EAT可能通過自主神經(jīng)叢參與部分心房電活動(dòng)。神經(jīng)叢位于心房的心外膜上，與左心房周圍EAT有關(guān)。由于神經(jīng)叢不能直接依附在左心房表面，周圍的EAT可能在接收神經(jīng)活動(dòng)及產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子上發(fā)揮輔助作用[19]。一些研究中，影像學(xué)方法可確定EAT的精確位置，并建議在EAT與神經(jīng)節(jié)可能重疊的區(qū)域進(jìn)行導(dǎo)管射頻消融術(shù)[20]。

4 結(jié)論

EAT最近成為研究的熱點(diǎn)，越來越多的證據(jù)表明它在AF的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義。EAT與AF之間具有密切的相關(guān)性，EAT誘導(dǎo)AF發(fā)生，可能機(jī)制包括纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)系統(tǒng)等。因此，應(yīng)對(duì)EAT的定義及量化方法達(dá)成共識(shí)，評(píng)估EAT的含量成為診療工作的需要，EAT有望成為新的AF防治靶點(diǎn)。

利益沖突：無