癲癇伴發(fā)認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

癲癇是影響全球超過(guò)5 000萬(wàn)人且以反復(fù)發(fā)作為特征的慢性疾病，每年新增10萬(wàn)以上新病例的最普遍的神經(jīng)疾病之一[1]。研究顯示，70%～80%的癲癇病人出現(xiàn)認(rèn)知缺陷，認(rèn)知障礙以及情緒和行為異常是癲癇最常見(jiàn)的精神疾病合并癥[2]，明顯影響著癲癇病人的正常情感和機(jī)體功能。隨著癲癇的發(fā)生，病人的智力、注意力和記憶力、抽象概括和額葉執(zhí)行功能會(huì)出現(xiàn)不同程度的降低。本研究對(duì)可能引起癲癇繼發(fā)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討并綜述如下。

1 氧化應(yīng)激及線粒體功能障礙

氧化應(yīng)激發(fā)生在癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙的整個(gè)發(fā)展過(guò)程中，可以極大地降低線粒體功能、誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，并被廣泛認(rèn)為是癲癇發(fā)作導(dǎo)致認(rèn)知障礙的促成因素[3]。人體大腦是對(duì)低氧條件具有低耐受性的器官，對(duì)線粒體中的活性氧物質(zhì)/氮物質(zhì)(ROS/RNS)變化特別敏感。在正常的生理?xiàng)l件下，ROS和/或RNS水平可以很好地調(diào)節(jié)自噬、化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞分裂和有絲分裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)及細(xì)胞凋亡等重要功能[4]。但是，由于細(xì)胞內(nèi)ROS和/或RNS是高度不穩(wěn)定的活性物質(zhì)，它們的過(guò)量產(chǎn)生會(huì)造成以下方面的損傷：①會(huì)使神經(jīng)元易于退化，且在神經(jīng)元丟失之前，神經(jīng)元細(xì)胞大分子的氧化增加，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙甚至細(xì)胞凋亡；②會(huì)導(dǎo)致線粒體膜電位的改變、還原型輔酶Ⅱ(NADPH)水平增加，烏頭酸酶水平的失活和電子傳遞鏈功能下降，這些均是神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵因素[5]；③會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子濃度升高，緊密連接蛋白的下調(diào)和基質(zhì)金屬蛋白酶的激活增加血腦屏障通透性，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞和神經(jīng)毒素進(jìn)入，從而促進(jìn)氧化應(yīng)激及介導(dǎo)線粒體障礙的進(jìn)一步損傷。

此外，不同腦區(qū)的氧化應(yīng)激及線粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)、膜脂質(zhì)和遺傳結(jié)構(gòu)的異常改變[6-7]，神經(jīng)遞質(zhì)突觸水平的改變，抗氧化防御機(jī)制的枯竭及關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶的異常表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致自由基積聚引起神經(jīng)元損傷[8]、增加了神經(jīng)元興奮性和突觸傳遞的調(diào)節(jié)[9-10]，這些均是癲癇及其認(rèn)知障礙發(fā)生的潛在機(jī)制[11]。因此，抑制氧化應(yīng)激以及清除ROS可減輕線粒體功能障礙和海馬神經(jīng)元損失，進(jìn)而改善癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)生。臨床上開(kāi)發(fā)新的抗氧化劑和線粒體生物能量學(xué)等藥物破壞這種惡性循環(huán)是防止癲癇及其認(rèn)知障礙發(fā)生的關(guān)鍵。

2 脂質(zhì)過(guò)氧化

大腦是高氧需求的器官，且由多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)組成，故特別容易受到氧化損傷，尤其是脂質(zhì)過(guò)氧化，而癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙病人中表現(xiàn)為海馬組織脂質(zhì)過(guò)氧化增加?；ㄉ南┧崾且环N高度富集在腦中的PUFA，在氧化應(yīng)激條件下，組織酯化的花生四烯酸對(duì)自由基誘導(dǎo)的過(guò)氧化作用特別敏感，形成F2-異前列腺素(F2-isoprostanes，F(xiàn)2-IsoPs)[12]和γ-酮醛(γ-ketoaldehydes，γ-Ks)。γ-Ks作為脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)最活躍的介質(zhì)，其具有高度細(xì)胞毒性，與蛋白質(zhì)賴(lài)氨酸殘基合并誘導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)。γ-Ks蛋白化合物也會(huì)改變線粒體呼吸作用、鈣穩(wěn)態(tài)、離子通道功能、抑制蛋白酶體功能并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[13]。

因此，γ-Ks是一種以前未被認(rèn)識(shí)到的介導(dǎo)線粒體功能障礙的類(lèi)脂質(zhì)過(guò)氧化副產(chǎn)物，通過(guò)促進(jìn)線粒體鈣失調(diào)且在病理生理?xiàng)l件下進(jìn)入細(xì)胞死亡級(jí)聯(lián)，其可能是另一個(gè)潛在的癲癇藥物靶點(diǎn)。并且，能夠清除反應(yīng)性物質(zhì)即超氧化物自由基、過(guò)氧化氫、脂質(zhì)過(guò)氧化物和過(guò)氧亞硝酸鹽的廣譜催化抗氧化劑，可以改善癲癇模型中認(rèn)知障礙。

3 谷氨酸興奮毒性

谷氨酸以及谷氨酸能系統(tǒng)過(guò)度活躍介導(dǎo)的興奮毒性在癲癇發(fā)作過(guò)程中起關(guān)鍵作用[14]，且大鼠腦谷氨酸濃度增高與認(rèn)知障礙之間存在相關(guān)性[15]。谷氨酸通過(guò)激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate receptors，NMDA)受體會(huì)引起一氧化氮(NO)合成增加。誘導(dǎo)型NO合酶或神經(jīng)元型NO合酶的釋放在大鼠癲癇發(fā)作及其認(rèn)知障礙中發(fā)揮重要作用[16]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元NO合成酶的作用尤為明顯[17]，其主要產(chǎn)生NO，而誘導(dǎo)型NO合酶參與引起腦內(nèi)大量NO產(chǎn)生的病理過(guò)程，其活性是通過(guò)短暫性局灶性腦缺血后大鼠大腦皮質(zhì)中谷氨酸釋放和NMDA受體活化而誘導(dǎo)的，誘導(dǎo)型NO合酶/NO途徑增加了大鼠低氧/缺血后對(duì)癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙過(guò)度發(fā)作的敏感性[18]。

由此可見(jiàn)，腦內(nèi)谷氨酸水平的提高，隨之而來(lái)的NO過(guò)量產(chǎn)生以及腦誘導(dǎo)型NO合酶表達(dá)增加在癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。適當(dāng)使用NMDAR活性抑制劑，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞功能，是防治癲癇病人認(rèn)知功能障礙的一種新的保護(hù)策略。但關(guān)于NMDAR抑制劑的應(yīng)用時(shí)機(jī)、劑量、方法及使用時(shí)間的長(zhǎng)短等問(wèn)題仍待進(jìn)一步的深入研究。

4 炎癥反應(yīng)

慢性炎癥反應(yīng)持續(xù)存在于癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙的腦損傷中，其表現(xiàn)為活性依賴(lài)性細(xì)胞因子和趨化因子的大量釋放，并且小膠質(zhì)細(xì)胞在腦組織中被廣泛激活[19]，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)以下機(jī)制介導(dǎo)炎癥反應(yīng)：①增加細(xì)胞因子水平[包括白介素-1β(including interleukin-1β，IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)]，并且癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙的程度隨著IL-1β和TNF-α的水平升高而增加，IL-1β通過(guò)減少γ-氨基丁酸(GABA)介導(dǎo)的抑制作用并增強(qiáng)谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性，以及過(guò)度激活P38-促分裂原活化蛋白(MAPK)途徑來(lái)降低NMDA誘導(dǎo)的外向電流，該途徑是導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加的關(guān)鍵機(jī)制；② 激活的核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)是調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，以無(wú)活性且和抑制因子(inhibitor of κB，IκB)結(jié)合的復(fù)合物存在于細(xì)胞質(zhì)中，其活性受其亞細(xì)胞定位的調(diào)節(jié)，依賴(lài)IκB激酶(IKK)對(duì)IκB/ NF-κB復(fù)合物的解離而激活。研究表明，癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙大鼠模型的神經(jīng)元中小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化，引起NF-κB表達(dá)增加，從而激活NF-κB，增加NF-κB易位至細(xì)胞核的水平，并且從胞質(zhì)溶膠NF-κB解離時(shí)，抑制性蛋白IκB-α和IKK-β激酶降解增加，導(dǎo)致磷酸化的IκB-α和IKK減少，觸發(fā)了一系列下游炎癥事件[20]。

因此，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，可進(jìn)一步降低細(xì)胞因子水平，阻斷炎癥信號(hào)通路，從而減弱小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，發(fā)揮腦細(xì)胞保護(hù)作用。但炎癥反應(yīng)促進(jìn)癲癇伴發(fā)認(rèn)知障礙發(fā)生的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

5 MAPKP38信號(hào)通路介導(dǎo)的凋亡

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路是癲癇大鼠中模型記憶障礙的關(guān)鍵因素[21]。MAPK通常形成多層途徑，主要分為ERK、P38、應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)和ERK5四個(gè)亞家族。P38是MAPK途徑中的關(guān)鍵因子，MAPKP38途徑通過(guò)器官缺血[22]、腦灌注不足[23]、減少細(xì)胞因子產(chǎn)生[24]等多種機(jī)制介導(dǎo)細(xì)胞分化、凋亡和自噬[25]而參與了癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)生過(guò)程。SB203580是經(jīng)典和穩(wěn)定的抑制劑，會(huì)引起對(duì)P38的ATP-結(jié)合域中殘基的競(jìng)爭(zhēng)性抑制[26]，使癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙模型中具有高水平的P38，且其表達(dá)隨認(rèn)知障礙的程度而增加。

細(xì)胞及神經(jīng)元凋亡也是癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙發(fā)生的關(guān)鍵因素[27]。MAPKP38作用于半胱天冬酶的上游，且二者之間的調(diào)節(jié)是雙向的，P38激活半胱天冬酶介導(dǎo)凋亡，相反，激活的半胱天冬酶導(dǎo)致JNK和P38磷酸化，進(jìn)而介導(dǎo)海馬中的細(xì)胞及神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)生。因此，MAPKP38機(jī)制可能是癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙潛在的作用靶點(diǎn)，未來(lái)開(kāi)發(fā)新型MAPKP38拮抗劑不僅可以改善細(xì)胞凋亡，而且可以抑制神經(jīng)元凋亡。但是，MAPKP38途徑介導(dǎo)細(xì)胞和神經(jīng)元凋亡的具體機(jī)制尚不明確，且該途徑是否有可能引起癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙中其他方面的病理?yè)p傷等問(wèn)題仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

6 小 結(jié)

隨著各項(xiàng)對(duì)癲癇伴發(fā)認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制的研究不斷進(jìn)展，對(duì)其發(fā)病機(jī)制有了深入的認(rèn)識(shí)，癲癇伴發(fā)認(rèn)知功能障礙是多方面多因素共同作用的結(jié)果，其中氧化應(yīng)激及其誘導(dǎo)的線粒體功能障礙、脂質(zhì)過(guò)氧化、谷氨酸興奮毒性、炎癥反應(yīng)、MAPKP38信號(hào)通路介導(dǎo)的凋亡機(jī)制均與癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，探究這些機(jī)制與癲癇病人認(rèn)知障礙之間的具體規(guī)律，不僅可以控制癇性發(fā)作，而且可明顯改善認(rèn)知損害，進(jìn)而使癲癇及其認(rèn)知功能障礙的預(yù)防與治療得到實(shí)質(zhì)性的突破。