靶向藥物在卵巢癌鉑類耐藥治療中的研究進(jìn)展

鄭婉榕

（福建省龍巖市閩西職業(yè)技術(shù)學(xué)院 福建 龍巖 364000）

卵巢癌是婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病較為隱匿。有報(bào)道稱，約75%以上卵巢癌患者初診時(shí)已發(fā)展為晚期[1].盡管進(jìn)行了腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)和以鉑類為主的化療，但大多數(shù)患者仍將經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)后的進(jìn)一步治療。通常復(fù)發(fā)性腫瘤表現(xiàn)出繼發(fā)性鉑類耐藥，導(dǎo)致化療抵抗[2]，進(jìn)而影響患者的預(yù)后。近年來(lái)由于靶向制劑的毒性小，抗癌效果好，已成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。故本文根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)卵巢癌鉑類耐藥機(jī)制及靶向藥物進(jìn)行綜述。

1.鉑類耐藥產(chǎn)生的機(jī)制

鉑類藥物產(chǎn)生細(xì)胞毒性的主要原因是活化細(xì)胞，與DNA結(jié)合形成加合物，然后導(dǎo)致DNA鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，進(jìn)而導(dǎo)致單鏈或雙鏈DNA斷裂，除非細(xì)胞能夠修復(fù)DNA，否則這種DNA損傷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)激活和細(xì)胞死亡，另外鉑類藥物會(huì)引起線粒體損傷，可能與ATP酶活性降低及細(xì)胞死亡有關(guān)[3]。與鉑耐藥的相關(guān)機(jī)制有：①通過(guò)限制鉑類藥物與DNA結(jié)合形成加合物，使細(xì)胞對(duì)其攝取減少，導(dǎo)致鉑類藥物失效[4]。②加合物形成后癌細(xì)胞增強(qiáng)DNA修復(fù)功能。DNA修復(fù)機(jī)制主要有核苷酸切除修復(fù)(NER)、錯(cuò)配修復(fù)(MMR)、同源重組(HR)、堿基切除修復(fù)(BER)和翻譯合成(translesionsynthesi)五大機(jī)制。近年來(lái)，大量證據(jù)表明，鉑類藥物對(duì)細(xì)胞的治療和毒性作用不僅是鉑類藥物與DNA形成加合物的結(jié)果，而且是與RNA和許多蛋白質(zhì)形成共價(jià)加合物的結(jié)果。這些過(guò)程決定了鉑類藥物耐藥的分子機(jī)制及其毒性。

2.鉑類物耐藥卵巢癌靶向藥物治療

2.1 靶向藥物

2.1.1 貝伐單抗

血管生成是腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)參與了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的過(guò)程，VEGF在卵巢癌患者的血清中大量存在，而且VEGF水平升高與預(yù)后不良有關(guān)[5，6]。貝伐單抗是一種人源化的單克隆抗體，干擾VEGF-A與其受體的結(jié)合。貝伐單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺在卵巢癌鉑類耐藥的Ⅱ期試驗(yàn)中，70名患者中有24%的患者對(duì)治療有部分反應(yīng)，中位無(wú)進(jìn)展和總體生存期分別為7.2個(gè)月和16.9個(gè)月[7]。另一實(shí)驗(yàn)中，Zhang等[8]人探討阿特唑利單抗聯(lián)合貝伐單抗是否具有協(xié)同作用，體外結(jié)果顯示兩藥能協(xié)同抑制順鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞株A2780cis的增殖、遷移和侵襲，同時(shí)體內(nèi)能協(xié)同抗腫瘤。這些結(jié)果提示順鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的新策略，但其機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

2.1.2 PARP抑制劑

多聚ADP核糖聚合酶（PARP）是一種關(guān)鍵的DNA修復(fù)酶，PARP抑制劑通過(guò)影響PARP功能從而阻礙癌細(xì)胞DNA修復(fù)過(guò)程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。目前奧拉帕尼是研究最多的PARP抑制劑。2010年的一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，口服奧拉帕尼400mg 每日2次的劑量，BRCA1/2基因突變的鉑類耐藥組的客觀反應(yīng)率高達(dá)38%[9]。已有多項(xiàng)研究表明PARP抑制劑在鉑類敏感復(fù)發(fā)和BRCA突變的卵巢癌中起重要作用，根據(jù)Kaufman[10]等人的研究，2014年奧拉帕尼被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療BRCA基因突變的難治性晚期卵巢癌，但奧拉帕尼在鉑類耐藥復(fù)發(fā)和BRCA突變未知或無(wú)BRCA突變患者中的效果尚不明確。目前一項(xiàng)聯(lián)合奧拉帕尼和脂質(zhì)體阿霉素對(duì)鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌（無(wú)論BRCA突變狀態(tài)如何）的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)仍在開(kāi)展[11]。根據(jù)一項(xiàng)新的Ⅱ期研究，對(duì)之前多線治療（3線以上）無(wú)效的卵巢癌患者，尼拉帕尼顯示出非常好潛在治療活性，有效率達(dá)68%[12]，該試驗(yàn)還在進(jìn)行中。另一項(xiàng)最新研究是從2016年4月15日～2018年9月4日，KonstantinoPoulo等[13]納入中位年齡在60歲的卵巢癌患者（無(wú)論BRCA基因是否發(fā)生突變）進(jìn)行治療觀察，其中包括9名Ⅰ期卵巢癌患者和53名Ⅱ期卵巢癌患者，治療藥物采用尼拉帕尼聯(lián)合帕博利珠單抗，每日口服尼拉帕尼200毫克，每21天為一周期，在第1天靜脈注射帕博利珠單抗200毫克。中位隨訪時(shí)間為12.4個(gè)月，結(jié)果顯示在Ⅰ期和Ⅱ期綜合治療階段，疾病控制率為65%，包括3例(5%)完全緩解，8例(13%)部分緩解，28例(47%)病情穩(wěn)定，20例(33%)病情進(jìn)展。該研究顯示，對(duì)于治療方案有限的卵巢癌患者，無(wú)論對(duì)鉑類藥物是否耐藥或之前使用過(guò)貝伐單抗治療，尼拉帕尼聯(lián)合帕博利珠單抗顯示出良好的抗腫瘤活性。

2.1.3 阿帕替尼

阿帕替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地抑制VEGF-2受體，有效抑制腫瘤血管的形成，阻止腫瘤生長(zhǎng)。Lan等人[14]從2016年8月10日～2017年11月9日，在中山大學(xué)癌癥中心(中國(guó))納入了35名18～70歲的鉑耐藥卵巢癌患者。治療包括初始劑量為500毫克的阿帕替尼，每日一次，連續(xù)用藥，口服依托泊苷50毫克，每日一次，周期21天，1～14天?？诜劳胁窜兆疃?個(gè)周期。治療一直持續(xù)到病情惡化、病人退出或不可接受的毒性反應(yīng)。截止到2017年12月31日，20例(57%)患者停止治療，15名(43%)患者仍在接受治療。19例患者獲得客觀反應(yīng)。然而最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少。因此阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷治療鉑耐藥或鉑耐藥卵巢癌具有良好的療效和可控制的毒副作用，值得在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。

2.1.4 其他

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的索拉非尼聯(lián)合托泊替康治療鉑耐藥卵巢癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，與對(duì)照組相比，索拉非尼聯(lián)合托泊替康治療組無(wú)進(jìn)展生存顯著改善（6.7個(gè)月vs4.4個(gè)月）[15]。有實(shí)驗(yàn)表明AKT激酶抑制劑可恢復(fù)鉑耐藥腫瘤的藥物敏感性，Blagden等應(yīng)用AKT激酶抑制劑Afuresertib聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療復(fù)發(fā)性鉑耐藥上皮性卵巢癌，結(jié)果表明無(wú)進(jìn)展生存中位數(shù)可達(dá)7.1個(gè)月[16]。

3.小結(jié)

目前對(duì)鉑耐藥卵巢癌的有效治療通常產(chǎn)生較低的反應(yīng)率，約為20%，這表明在治療上還可以有很大的改善空間。隨著治療技術(shù)不斷發(fā)展，靶向制劑的單藥或聯(lián)合療法的研究可能會(huì)給患有這種致命疾病的婦女帶來(lái)新的希望。