中晚期原發(fā)性肝癌生物靶向治療現(xiàn)狀

謝華東 沈永奇（通訊作者）

（1柳州市融水縣人民醫(yī)院腫瘤科 廣西 柳州 545300）

（2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳鐵中心醫(yī)院腫瘤科 廣西 柳州 545007）

原發(fā)性肝癌（PLC）在中國惡性腫瘤發(fā)病率中居第4位，每年約有38.3萬人死于PLC，占全球PLC死亡病例數(shù)的51%，患者的總體5年生存率不到5%[1]。手術(shù)是PLC的最佳治療方法，但多數(shù)患者確診時已為中晚期而失去手術(shù)機(jī)會，生物靶向治療是這部分患者的首選治療方法[2]?，F(xiàn)將近年來來PLC生物靶向治療的進(jìn)展綜述如下。

1.抗血管生成靶向藥物

PLC的重要特點為腫瘤組織具有豐富的脈管系統(tǒng)，腫瘤組織表面布滿迂曲雜亂、管徑細(xì)小的血管。肝癌血管生成是一個受血管生成促進(jìn)因子和抑制因子共同參與的復(fù)雜過程，其中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、促血管生成素（Ang）等是最重要的血管生成促進(jìn)因子，在肝癌形成和進(jìn)展中起重要作用。

1.1 索拉非尼是一種多靶點、多激酶抑制劑，它可以通過RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。Llovet等[3]進(jìn)行的SHARP研究是索拉非尼與安慰劑對照的治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究，研究提示索拉菲尼使患者中位總生存期（mOS）延長了2.8個月、中位疾病進(jìn)展時間（mTTP）延長了2.7個月，獲得明顯療效。Cheng等[4]報道的Oriental研究是亞洲多中心研究，提示索拉非尼使亞洲人群中晚期PLC患者mOS延長2.3個月、mTTP延長1.4個月。目前，索拉菲尼已成為中晚期PLC治療的一線方案。

1.2 樂伐替尼（侖伐替尼）是繼索拉菲尼后又一個對中晚期PLC有確定療效的以多受體酪氨酸激酶抑制劑（RTK）。Ⅱ期臨床實驗證明樂伐替尼對肝癌有明顯療效[5]，全球多中心Ⅲ期實驗（REFLECT研究）共入組954例中晚期肝細(xì)胞癌患者（中國患者288例）結(jié)果顯示[6]，樂伐替尼組與索拉菲尼組的mOS分別為13.6個月、12.3個月，無進(jìn)展生存期（PFS）分別為7.4、3.7個月，mTTP分別為8.9個月、3.7個月，客觀緩解率（ORR）分別為40.6%、12.4%，樂伐替尼明顯占優(yōu)，患者獲得高質(zhì)量生存的時間幾乎是索拉菲尼的兩倍。日本、美國和中國在2018年先后批準(zhǔn)樂伐替尼作為不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌的一線藥物。

1.3 瑞戈菲尼（regorafenib）是一種多蛋白激酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)及毒理特征均與索拉菲尼類似，可以抑制RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信號通路，干擾腫瘤的發(fā)生、腫瘤血管的生成和腫瘤微環(huán)境的維持，從而多方面抑制腫瘤細(xì)胞。全球多中心Ⅲ期實驗（RESORCE研究）共納入573例索拉非尼治療后進(jìn)展的晚期肝癌患者，結(jié)果顯示[7]，瑞戈非尼組與安慰組mOS分別為10.6個月、7.8個月，延長了2.8個月；mPFS分別為3.1個月、1.5個月，延長到近2倍；病情惡化風(fēng)險下降54%，死亡風(fēng)險下降37%。美國于2017年4月、中國于2017年12月批準(zhǔn)瑞戈非尼用于晚期肝癌的二線治療。

1.4 甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一種多靶點抗血管生成靶向藥物，可高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，促使酪氨酸激酶失活，阻止VEGF與VEGFR-2相結(jié)合，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少VEGF的生成，抑制腫瘤組織新血管生成，目前主要用于對晚期胃癌的治療。研究提示，帕替尼可以抑制人肝癌細(xì)胞的生長和遷移，使用阿帕替尼治療進(jìn)展期肝癌臨床研究提示其mOS達(dá)9.82個月，有顯著的臨床獲益[8]。

1.5 鹽酸安羅替尼。VEGFR、PDGFR和FGFR所介導(dǎo)的三條信號通路及其之間的Crosstalk是調(diào)控腫瘤血管新生的主要機(jī)制，而這其中又以VEGFR2所介導(dǎo)的信號通路最為重要，因此目前的血管靶向藥物多以VEGFR2作為主要靶點。安羅替尼是我國研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥物，是一種新型的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制（TKI），不僅對VEGFR2、VEGFR3的抑制活性強(qiáng)，對于PDGFR和FGFR通路同樣具有強(qiáng)烈的抑制作用。因此，相比其他抗血管生成藥物，鹽酸安羅替尼能夠同時抑制血管形成相關(guān)的三條信號通路，對于干細(xì)胞因子受體c-Kit也顯示出了很強(qiáng)的抑制活性，全面阻斷腫瘤血管新生。

目前安羅替尼已在非小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌、腎癌等多種實體瘤患者證明安全有效，已被推薦用于非小細(xì)胞肺癌的三線治療。安羅替尼在肝癌中研究較少，有研究發(fā)現(xiàn)[9]，安羅替尼可抑制肝癌細(xì)胞HCCC-9810的活性、轉(zhuǎn)移與侵襲。安羅替尼與索拉菲尼結(jié)構(gòu)相似，比索拉菲尼的作用靶點更多（包含了索拉菲尼的作用靶點）、親和力更強(qiáng)，提示安羅替尼有可能比索拉菲尼在治療肝癌上有更好的療效。目前關(guān)于安羅替尼治療肝癌的臨床研究未見報道。

2.c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑

Tivantinib是一種小分子c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑，前期的研究證明對晚期肝癌有一定治療作用，隨后開展的Ⅲ期臨床研究（METIV-HCC實驗）評估tivantinib作為MET高表達(dá)HCC患者二線治療的有效性和安全性。METIV-HCC實驗在澳大利亞、美洲、歐洲和新西蘭的90個中心進(jìn)行，是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究[10]。入組340名患者。研究結(jié)果令人失望，與安慰劑相比，tivantinib并未改善索拉非尼治療失敗后的MET高表達(dá)晚期HCC患者的總生存。

3.免疫檢查點抑制劑

腫瘤微環(huán)境可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，PD-L1通過與PD-1結(jié)合，負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，抑制T細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活性，同時抑制細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-2、干擾素-γ等產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。

3.1 派姆單抗（Pembrolizumab，Keytruda，K藥）和納武單抗（Nivolumab，Opdivo，O藥）是人源化的IgG4型抗PD-1單克隆抗體，已在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤中取得成功。2017年5月美國批準(zhǔn)派姆單抗用于有基因異常的（錯配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高）、不可切除的或轉(zhuǎn)移性實體瘤的治療，這是美國有史以來第一次按照特定的基因突變類型來批準(zhǔn)藥物的適應(yīng)證，具有重要的里程碑意義。

在肝癌的研究中，Ⅱ期實驗（KEYNOTE-224）數(shù)據(jù)結(jié)果顯示104例索拉菲尼治療失敗的肝癌患者使用派姆單抗單藥治療35個周期后，ORR為16.3%，CR為1%，PR為15.4%，DCR為61.5%，mPFS為4.8個月，治療12個月后無疾病進(jìn)展占25.4%[11]、生存率為53.6%。一項派姆單抗治療中晚期肝癌的國際多中心Ⅲ期臨床實驗（Keynote-240）正在進(jìn)行中，該項目入組408名患者，結(jié)果值得期待。

一項關(guān)于納武單抗治療晚期HCC的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（CheckMate040）的初步結(jié)果[12]顯示262例索拉菲尼治療失敗的肝癌患者ORR約為15%，DCR為58%，mOS為15個月，6個月和9個月的OS均為66%，Ⅱ期實驗結(jié)果顯示，ORR為20%，DCR為64%，6個月和9個月的OS分別為83%和74%，且不受腫瘤細(xì)胞PD-1表達(dá)水平（＞1%或＜1%）的影響。隨后，ASCO發(fā)布隨訪結(jié)果[13]：在初治患者中使用納武單抗的總體生存期為28.6個月，12個月生存率達(dá)73%，而在接受過索拉非尼治療的患者中的總體生存期為15個月，12個月生存率58%，療效顯著且持續(xù)，總生存獲益趨勢令人鼓舞。更大型的全球多中心Ⅲ期實驗（CheckMate 459）正在進(jìn)行中。目前美國、中國已批準(zhǔn)派姆單抗和納武單抗用于治療既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌的二線治療。

3.2 目前PDL-1抑制劑有Avelumab、Durvalumab和Atezolizumab，一項關(guān)于Durvalumab的Ⅰ-Ⅱ期實驗結(jié)果在2017年ASCO會議上發(fā)布[14]：40例索拉菲尼初治失敗晚期肝癌患者接受Durvalumab單藥治療后，ORR為10%，OS為13.2個月，DCR為33.3%，臨床獲益明顯。

3.3 CTLA-4是影響T細(xì)胞功能的關(guān)鍵抑制性受體，主要表達(dá)于活化后的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及Treg細(xì)胞表面，在T細(xì)胞激活的啟動階段發(fā)揮功能；CTLA-4與B7結(jié)合后產(chǎn)生抑制信號，通過抑制T細(xì)胞活性而促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展；CTLA-4阻斷劑不僅增加CD8+細(xì)胞數(shù)量，而且會消耗腫瘤內(nèi)的Treg細(xì)胞，以提高機(jī)體免疫活性。CTLA-4抑制劑主要有Tremelimumab和Ipilimumab。Tremelimumab是一種阻斷CTLA-4的人類IgG2單克隆抗體。Sangro等[15]對其進(jìn)行了Ⅰ～Ⅱ期臨床實驗，該實驗納入20例丙型肝炎病毒相關(guān)肝癌患者，結(jié)果PR為17.6%，DCR為76.4%，OS為8.2個月，病毒載量明顯下降，未發(fā)生嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，證實Tremelimumab具有良好的抗腫瘤療效和一定的抗病毒活性。

4.其他

國際上進(jìn)行了一系列關(guān)于舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼、西妥昔單抗、拉帕替尼、厄羅替尼、依維莫司、雷莫蘆單抗等靶向藥物治療中晚期PLC的臨床研究，均以失敗告終。

5.生物靶向藥物的聯(lián)合治療

兩項吉西他濱+奧沙利鉑聯(lián)合聯(lián)合貝伐單抗[16]或索拉非尼[17]治療中晚期肝癌的研究結(jié)果均顯示有臨床獲益且不良反應(yīng)可耐受，表明以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化療聯(lián)合抗血管生成TKI藥物具有協(xié)同作用。一項Tremelimumab聯(lián)合射頻消融治療晚期肝癌的實驗表明，聯(lián)合治療比單純靶向治療在OS上更具優(yōu)勢[18]。有研究顯示索拉菲尼聯(lián)合TACE及射頻消融相比單純應(yīng)用索拉菲尼不僅安全，并且能夠顯著提高患者生存率[19]。另外，有研究表明TACE聯(lián)合恩度[20]、沙利度胺[21]、阿帕替尼[22]治療中晚期肝癌均有一定的臨床獲益。一項評估樂伐替尼與Pembrolizumab聯(lián)合治療有效性和安全性臨床實驗結(jié)果[23]顯示13例實體腫瘤中，部分緩解9例，腫瘤穩(wěn)定4例，兩種藥物聯(lián)合療效驚人：ORR達(dá)69.2%而DCR達(dá)100%。這種聯(lián)合治療的大規(guī)模臨床實驗已經(jīng)啟動，結(jié)果值得期待。

綜上所述，對中晚期肝癌采用單一方法治療并非最佳選擇，生物靶向藥物聯(lián)合TACE、消融、化療等方法綜合治療是今后中晚期PLC治療的趨勢，隨著科技不斷進(jìn)步，中晚期PLC的治療效果有望進(jìn)一步提高。