兒童膿皰型銀屑病治療進(jìn)展

梁曉冬，薛如君，陳慧姮，鄧婕，葉瑞賢，張錫寶

（廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所，廣東廣州510000）

1 概況

兒童銀屑病發(fā)病率約為3.8%[1］，而膿皰型約占其中的0.6%～7%。兒童膿皰型銀屑?。–hildhood pustular psoriasis，CPP）是兒童銀屑病中較嚴(yán)重的類型，臨床上表現(xiàn)為紅斑基礎(chǔ)上或正常皮膚上出現(xiàn)針尖至粟粒大小的無(wú)菌性膿皰，部分融成膿湖，或紅斑邊緣分布膿皰，嚴(yán)重出現(xiàn)糜爛、滲液、膿痂。皮損可全身分布，以皺褶部位和四肢曲側(cè)為主。甲可出現(xiàn)渾濁、增厚、變形、甲下積膿等?；純撼０橛叙W、發(fā)熱（常為高熱、不規(guī)則熱或稽留熱）、黏膜損害、關(guān)節(jié)腫脹疼痛、繼發(fā)皮膚感染等全身癥狀[2］。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)增多，血沉增快，肝腎功能不全等[3-4］。

CPP的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為涉及遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CPP與1型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶、HLA-C*06陽(yáng)性、IL36RN基因突變等有關(guān)[5-6］。而感染（多數(shù)為上呼吸道感染）、藥物、精神、創(chuàng)傷等可誘發(fā)和加重病情。50%的兒童在1歲之前開(kāi)始發(fā)病[7］。另有數(shù)據(jù)表明CPP的平均發(fā)病年齡為（6.3±4.9）歲，年齡越小病情越嚴(yán)重。男童和女童的CPP發(fā)病率差異未明[8］。目前關(guān)于CPP并發(fā)癥和影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素研究較少[9-10］，CPP癥狀頑固，易反復(fù)發(fā)作，考慮到患兒年齡特殊、耐受性差、發(fā)育影響等方面，治療常不容易，主要分為局部治療和系統(tǒng)治療。

2 局部治療

2.1 潤(rùn)膚劑和皮膚松解劑 二者均為局部治療的基礎(chǔ)。潤(rùn)膚劑包括有尿囊素、維生素E乳膏等，可增加皮膚的含水量，修復(fù)皮膚屏障，減輕瘙癢。即使在沒(méi)有皮損階段或者病情最小活動(dòng)期，日常護(hù)理也是必要的。皮膚松解劑如水楊酸等乳化霜類，可用于皮損較厚處，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟等可能造成損傷，因此使用濃度不應(yīng)超過(guò)0.5%，嬰幼兒慎用[11］。

2.2 外用糖皮質(zhì)激素 此類藥物有抗炎特性，對(duì)CPP有改善紅斑、減輕瘙癢療效。使用該類藥物需考慮到兒童皮膚穿透能力強(qiáng)、體表面積比例的特殊性等特點(diǎn)。一般而言，弱效激素用于皺褶薄嫩處，強(qiáng)效激素用于掌跖等肥厚處。臨床上常根據(jù)皮損部位、病情嚴(yán)重程度及患兒年齡選擇不同類型和強(qiáng)度的糖皮質(zhì)激素。使用時(shí)根據(jù)病情變化調(diào)整激素應(yīng)用的強(qiáng)度、頻率，避免大面積使用和突然停藥。外用糖皮質(zhì)激素使用不當(dāng)可誘發(fā)和加重CPP病情，此類藥物可與潤(rùn)膚劑、維生素D3衍生物、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸抑制劑等聯(lián)合使用，采用周末療法或序貫療法等，以減少不良反應(yīng)和藥物依賴性[12］。

2.3 其他藥物 維生素D3衍生物包括卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇等，有良好的抗增殖和促進(jìn)分化作用。此類藥物一般使用2周后起效，療程為6～8周。在安全性研究中，尚未發(fā)現(xiàn)正確使用的患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的反應(yīng)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸抑制劑如他克莫司（濃度為0.03%或1%）和吡美莫司（濃度為1%），通過(guò)阻斷鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制白細(xì)胞介素（IL）-2產(chǎn)生和T細(xì)胞活化、增殖發(fā)揮作用，常用于面部和皺褶處，藥物滲透性較弱。外用維甲酸如他扎羅汀等外用制劑已普遍應(yīng)用于成人銀屑病的治療，但在兒童中使用療效和安全性仍未有較多研究[13］。此類藥物導(dǎo)致的皮膚干燥、刺激性也一定限制了其應(yīng)用。上述藥物在改善兒童銀屑病紅斑、角化過(guò)度等癥狀有較好療效，尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)膿皰性皮損的獨(dú)特之處，其應(yīng)用于CPP的臨床研究和證據(jù)仍需發(fā)掘。

3 系統(tǒng)治療

3.1 阿維A 阿維A為第2代芳香族維甲酸類，適用于膿皰型或嚴(yán)重角化皮損。阿維A有抑制角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖、促進(jìn)終末分化、調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)等作用，并通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)維甲酸受體結(jié)合，調(diào)節(jié)相應(yīng)mRNA分子轉(zhuǎn)錄過(guò)程發(fā)揮效應(yīng)[14］。Di Lernia等[15］和Bulbul等[16］得出結(jié)論，阿維A是CPP是最常用的治療方法，主要用作一線治療，有較好的療效。且在斑塊型和膿皰型銀屑病中療效最好。

有學(xué)者曾報(bào)道1例患有膿皰型銀屑病14個(gè)月大的女童，給予0.9 mg/（kg·d）劑量的阿維A，輔以局部治療，在治療9 d后膿皰消退、紅斑減退。2個(gè)月后逐漸減量至0.1 mg/（kg·d），10個(gè)月后停藥。該女童隨后3年癥狀無(wú)復(fù)發(fā)[9］。在大部分系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述中，阿維A劑量一般為0.5～1 mg/（kg·d）[4，17-18］，使用時(shí)一般不超出此1 mg/（kg·d）以預(yù)防不良反應(yīng)[19］，臨床癥狀控制后逐漸減量，并以0.2 mg/（kg·d）維持治療。用阿維A治療3個(gè)月內(nèi)的患兒大都獲得部分或完全疾病控制，期間雖出現(xiàn)唇炎、高膽固醇血癥和堿性磷酸酶升高等不良反應(yīng)，經(jīng)相應(yīng)處理可得到恢復(fù)。除此，此類藥物導(dǎo)致骨折、骨骼提前閉合影響存在爭(zhēng)議。

3.2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）作為一種常用的免疫抑制劑，其具有抑制免疫細(xì)胞活性、細(xì)胞因子外滲、表皮異常増生分化、真皮乳頭血管形成等作用。MTX被大多數(shù)歐洲國(guó)家認(rèn)為是治療兒童嚴(yán)重銀屑病的一線藥物[20］。在兒童中推薦的治療劑量范圍為每周0.2～0.4 mg/kg[13］，皮下或肌注給藥可適用于口服無(wú)效或胃腸道反應(yīng)明顯情況下使用。MTX與阿維A在治療CPP療效方面，二者都能較快使CPP患兒降溫，阿維A則較MTX較快達(dá)到膿皰干涸、紅斑消退的療效，但當(dāng)療程至2周左右，二者總體對(duì)病情改善效果無(wú)明顯差別。除此還存在使用阿維A的患兒復(fù)發(fā)率較低的可能[21］。

Skrabl-Baumgartner等[22］的案例建議，免疫抑制藥物TNF-α阻滯劑和MTX的聯(lián)合使用，可能為CPP提供了長(zhǎng)期緩解的有效治療方法。由于MTX可能引起的骨髓抑制、肝腎毒性等不良反應(yīng)，定期復(fù)查血常規(guī)、肌酐、血壓等檢查項(xiàng)目必不可少。

3.3 環(huán)孢素 環(huán)孢素一種強(qiáng)效免疫抑制劑，通過(guò)抑制T細(xì)胞功能起作用。在藥代動(dòng)力學(xué)方面包括腸道吸收、體液和組織中的分布和代謝增加、清除率高等特點(diǎn)。當(dāng)其他治療失敗時(shí)可考慮使用環(huán)孢素。Kim等[23］提出了針對(duì)于CPP的兩期療法，即使用低劑量環(huán)孢素，同時(shí)用阿維A或窄譜UVB光療法。Bulbul等[16］的研究中，22例接受環(huán)孢素系統(tǒng)治療的患兒中，有17例患者反應(yīng)良好。環(huán)孢素劑量一般控制在1～3 mg/（kg·d）[24-25］，考慮藥物安全性，很少高于5 mg/（kg·d），目前也并未發(fā)現(xiàn)使用相對(duì)較高的劑量，會(huì)有更明顯的療效。環(huán)孢素聯(lián)合阿維A使用比其單獨(dú)使用對(duì)于CPP有更好的療效[18］。

3.4 生物制劑 生物制劑通過(guò)阻斷特異性炎性細(xì)胞因子起作用，并且對(duì)于以角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增生相關(guān)和T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥為特征的疾病有良好的療效[2］。依那西普被確定為治療CPP較常用生物制劑，其次是英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗[26］。

依那西普是一種重組人腫瘤受體蛋白，通過(guò)與腫瘤壞死因子（TNF）-α的IgG競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合發(fā)揮作用。有關(guān)依那西普的大量研究數(shù)據(jù)表明：57%患兒在12周后、65%患兒在36周后改善了75%的銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分。1例8歲患CPP經(jīng)依那西普治療后獲得38個(gè)月的緩解[27］。歐洲藥品管理局批準(zhǔn)此藥物使用于年齡6歲及以上，或其他系統(tǒng)治療無(wú)效的患者，至今已超過(guò)10年。另外，有研究推薦英夫利昔單抗治療CPP有效劑量為3.3～5 mg/kg[28］。阿達(dá)木單抗、優(yōu)特克單抗等也有部分的應(yīng)用[29］。

生物制劑有更好的靶向性，相對(duì)于傳統(tǒng)療法，降低了潛在的器官損傷風(fēng)險(xiǎn)。由于其更方便的給藥方案和減少相應(yīng)血清學(xué)監(jiān)測(cè)，生物制劑可能更受CPP患兒的青睞。然而，生物制劑也有增加罹患惡性腫瘤如淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，或?qū)е缕渌麌?yán)重不良反應(yīng)如結(jié)核病和淋巴瘤的再激活。

3.5 富馬酸酯 富馬酸酯是小分子常用藥物，有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用。僅少數(shù)報(bào)道有藥物耐受現(xiàn)象，不良反應(yīng)主要有腹瀉、腹痛、皮膚潮紅等癥狀。最近有研究顯示，富馬酸酯對(duì)64.3%的銀屑病患兒有療效。另外，一項(xiàng)分析表明兒童銀屑病長(zhǎng)期使用富馬酸酯治療是有效和安全的[19］。但法國(guó)不推薦富馬酸在兒童中的使用。

3.6 光療 兒童光療的適應(yīng)癥、禁忌癥、藥物相互作用、費(fèi)用方面與成人相比無(wú)太大差異[30］。光療能抑制DNA合成、角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡和抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生，對(duì)CPP有較好的療效。光療主要分為寬譜紫外線 B（BB-UVB，280～320 nm），窄譜紫外線 B（NB-UVB，311～313 nm） 和紫外線 A（UVA，320～400 nm）[19］。短期不良反應(yīng)包括引起皮膚干燥、曬傷、瘙癢、紅斑、水皰和皰疹病毒激活，長(zhǎng)期不良反應(yīng)有過(guò)早的光老化和致癌作用。NB-UVB對(duì)于兒童有較好的安全性、有效性、耐受性，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，目前應(yīng)用較多[31-32］。Lee等[33］和Kopp等[34］報(bào)道了系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素病情控制不佳且癥狀反復(fù)的CPP患兒，改用阿維A和NB-UVB聯(lián)合治療，一般予NB-UVB 300 mJ/cm2為初始劑量，每次增量10%～20%，2 次/周，不超過(guò) 600 mJ/cm2，膿皰等得到較好控制，病情可維持在較穩(wěn)定狀態(tài)。阿維A和NB-UVB可能在以下幾個(gè)方面相互聯(lián)系起抑制病情活動(dòng)作用，包括誘導(dǎo)朗格漢斯細(xì)胞和表皮內(nèi)T細(xì)胞衰竭、降低白細(xì)胞對(duì)微血管黏附、誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10、角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)分化調(diào)節(jié)以及抑制嗜中性粒細(xì)胞功能。另一方面，光療需要患兒長(zhǎng)期頻繁治療，給患者及家屬帶來(lái)負(fù)擔(dān)及不便。

3 總結(jié)

兒童膿皰型銀屑病相比于成人而言，病情較重、甲和黏膜受損較少、并發(fā)癥較多。其需與急性發(fā)疹性膿皰病、金黃色葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征、毛發(fā)紅糠疹、泛發(fā)性特應(yīng)性皮炎等疾病鑒別。由于兒童身體機(jī)能的特殊和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的缺乏等原因，尚未有對(duì)其標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，大部分參考于成人銀屑病的治療，主要是基于現(xiàn)有出版的案例報(bào)告、病例系列、專家意見(jiàn)和上述藥物在其他兒科疾病的使用[20］，包含皮膚的局部治療、系統(tǒng)用藥以及聯(lián)合療法[31］。在皮膚護(hù)理基礎(chǔ)上，阿維A、MTX常為治療的首要選擇，治療無(wú)效或病情控制不佳考慮環(huán)孢素、生物制劑的應(yīng)用，通常NB-UVB對(duì)患兒是安全和有效的，與阿維A聯(lián)用可獲得長(zhǎng)期的緩解，穩(wěn)定病情。系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素對(duì)膿皰型銀屑病療效確切，起效快，但減量和停藥后易復(fù)發(fā)，使用不當(dāng)可誘發(fā)或加重病情，適合危急、其他治療不耐受情況下使用。部分患兒可繼發(fā)葡萄球菌、鏈球菌感染，此時(shí)抗生素也是必要的，同時(shí)予降溫、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡等治療。這個(gè)年齡階段在任何情況下，治療必須個(gè)體化，做好醫(yī)患溝通工作，讓親屬對(duì)病情有基本了解、減少用藥擔(dān)憂，共同決定治療方案，以獲得最大的安全性，舒適度和成功率。筆者相信不久將來(lái)，隨著CPP病因更多發(fā)現(xiàn)和臨床數(shù)據(jù)增多，CPP的治療方法將更加完善和規(guī)范。