玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物相關(guān)并發(fā)癥概述

曾子善 翁文慶

抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物主要包括貝伐單抗，雷珠單抗，阿柏西普跟康柏西普。貝伐單抗是VEGF單克隆抗體，雷珠單抗是貝伐單抗Fab片段，可高效阻斷VEGF-A所有亞型，半衰期較貝伐單抗短，但是親和力比貝伐單抗高。阿柏西普是一種融合蛋白，包含了VEGFR-1（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1）和VEGFR-2配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，能高親和力地結(jié)合VEGF所有亞型及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子，阻斷作用更廣[1]?？蛋匚髌帐俏覈?guó)自主研發(fā)的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物，與阿柏西普相似，康柏西普是一種對(duì)所有VEGF同種型和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子具有高親和力的重組融合蛋白[2]。以上藥物均采用玻璃體腔內(nèi)注射的給藥方式。目前臨床上多應(yīng)用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜靜脈阻塞導(dǎo)致的黃斑水腫，新生血管性青光眼等疾病。隨著藥物的日益廣泛使用，其相關(guān)并發(fā)癥也日漸顯露?，F(xiàn)將近年來(lái)關(guān)于藥物注射相關(guān)并發(fā)癥概述如下。

1 干眼癥

近期，由Seadon等[3]組織的一項(xiàng)課題研究了在進(jìn)行玻璃體腔注藥治療中，反復(fù)使用聚維酮碘溶液消毒對(duì)眼表組織的影響，其結(jié)果表明多次接受玻璃體腔藥物注射的患者反復(fù)使用聚維酮碘溶液消毒會(huì)造成更加嚴(yán)重的干眼，提醒臨床醫(yī)生應(yīng)該重視其誘發(fā)的淚膜異常及角膜上皮損傷，以及由此而加重的患者干眼癥狀。

2 角膜相關(guān)并發(fā)癥

由玻璃體腔的重復(fù)注射引起角膜相關(guān)并發(fā)癥包括角膜上皮缺損，角膜水腫，角膜延遲愈合以及角膜緣功能不全。除此之外，Seray等[4]在2014年報(bào)道了注射雷珠單抗引起邊緣性角膜炎的病例，而邊緣性角膜炎是一種超敏反應(yīng)，常見(jiàn)于慢性葡萄球菌性瞼炎，其機(jī)制目前尚不清楚，他們猜想在注射雷珠單抗的過(guò)程中，雷珠單抗反流至眼表，從而與角膜上皮表達(dá)的VEGF-A引發(fā)超敏反應(yīng)，不過(guò)也不能排除這個(gè)病例只是個(gè)巧合。

3 結(jié)膜下出血

Fasih等[5]在一年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射貝伐單抗的眼內(nèi)并發(fā)癥最多的是結(jié)膜下出血，發(fā)生率為23%，他們認(rèn)為其原因最主要是由于操作技術(shù)，而不是藥物本身。國(guó)內(nèi)劉廣峰等[6]回顧分析臨床確診的視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)非缺血性黃斑水腫患者50例（50眼），依據(jù)手術(shù)情況將患者分為2組,康柏西普組26例（26眼）患者接受按需治療的玻璃體內(nèi)注射,光凝組24例（24眼）患者接受標(biāo)準(zhǔn)的黃斑區(qū)格柵樣光凝治療黃斑水腫?？蛋匚髌战M首次注藥后隨訪3個(gè)月，11眼行重復(fù)注射，隨訪期間50眼均未發(fā)生與藥物、玻璃體內(nèi)注射相關(guān)的全身不良反應(yīng)，注射后出現(xiàn)局部球結(jié)膜下出血7眼（14%）。Lee等[7]在進(jìn)行阿柏西普治療息肉狀脈絡(luò)膜血管病變時(shí)，5.5%出現(xiàn)結(jié)膜下出血，低于上述兩位研究結(jié)果，此外5.6%的患者出現(xiàn)干眼癥，具體原因并沒(méi)有分析。

4 眼內(nèi)炎

Mozayan等[8]統(tǒng)計(jì)了1097名玻璃體腔注射貝伐單抗和571名注射雷珠單抗的患者，總結(jié)發(fā)現(xiàn)其中注射貝伐單抗的5名（0.46%）患者出現(xiàn)急性前葡萄膜炎，癥狀在2～24h內(nèi)即出現(xiàn)，包含睫狀充血和前房反應(yīng)，有前房細(xì)胞和前房閃輝，無(wú)前房積膿和角膜后沉積物。給予每2h滴1%醋酸潑尼松龍，炎癥得到迅速治療，且沒(méi)有最佳矯正視力損失。Rashaed等[9]報(bào)道了1例糖尿病黃斑水腫患者注射貝伐單抗后發(fā)生了感染性眼內(nèi)炎，經(jīng)過(guò)細(xì)菌培養(yǎng)為表皮葡萄球菌，另外Ali等[10]也報(bào)道了2例雙眼接受貝伐單抗治療引起的雙眼急性眼內(nèi)炎，經(jīng)過(guò)培養(yǎng)，也為表皮葡萄球菌，因?yàn)槊看尾Ａw注射引起眼內(nèi)炎的幾率為1:1000～1：5233，而這次雙眼發(fā)生眼內(nèi)炎尚屬首次，值得臨床醫(yī)生警惕。上述雙眼眼內(nèi)炎患者均診斷為糖尿病黃斑水腫，治療藥物均為頭孢他啶和萬(wàn)古霉素，然而，1例視力明顯提高，另外1例因視網(wǎng)膜壞死而沒(méi)有提高視力。作者進(jìn)一步分析發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的原因可能有兩點(diǎn)，一是進(jìn)針通道貫通了眼表和玻璃體，屏障遭到破壞，二是藥物本身的理化性質(zhì)所致。對(duì)于預(yù)防眼內(nèi)炎，其認(rèn)為做好前期預(yù)防工作很是關(guān)鍵。Williams等[11]回顧統(tǒng)計(jì)了注射貝伐單抗，雷珠單抗和阿柏西普3種藥的非感染性玻璃體炎發(fā)生率和特征，分別為0.10%，0.02%，0.16%，幾率普遍較低?？ǚ綑z驗(yàn)證明3種藥物之間發(fā)生率是有差異的，病因可能與病例的集散有關(guān)，如貝伐單抗的發(fā)病率似乎是雙峰的，其病例主要集中在2008～2009年，隨著阿柏西普的使用，其病例逐漸減少，早期貝伐單抗的發(fā)病原因可能是化合物本身或者制造過(guò)程中潛在的污染。由于注射技術(shù)的學(xué)習(xí)曲線和對(duì)藥物配備、運(yùn)輸、儲(chǔ)存的監(jiān)督較少，發(fā)病率集中在貝伐單抗配置和使用的早期階段。發(fā)病的13例（0.16%）注射阿柏西普患者中，有9例與藥物準(zhǔn)備的一名技術(shù)人員密切相關(guān)，因此有理由懷疑病因在于藥物的處理和準(zhǔn)備，而不是質(zhì)量。眼內(nèi)炎發(fā)生幾率雖小，但是后果相當(dāng)嚴(yán)重。

5 前房出血

前房出血是很少見(jiàn)的并發(fā)癥，Kon Graversen等[12]報(bào)道了2例玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗引起的前房出血，第1例為濕性黃斑變性，該患者此前有26個(gè)月的玻璃體腔注射史，且無(wú)并發(fā)癥，病史無(wú)殊。第2例為分支靜脈阻塞引起的囊樣黃斑水腫。作者認(rèn)為，前房出血至少受兩個(gè)因素影響，（1）注射技術(shù)，因?yàn)檫M(jìn)針軌跡位于玻璃體基部和前玻璃體表面，這可能使得血液流向前房而不是玻璃體腔。（2）前房與鞏膜靜脈叢的壓力梯度改變，其機(jī)制是房水流出通道與脈管鞏膜靜脈叢之間的信息交流被針阻斷，而Schlemm管附著在這些血管叢上，在注射期間一旦其中的通道被阻斷，突然增高的壓力可能導(dǎo)致血液反流到Schlemm管引起前房出血。

6 眼壓升高

Lee等[13]研究了玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗或雷珠單抗后眼內(nèi)壓和眼內(nèi)灌注壓的短期變化，記錄了注射后即時(shí)、30min、1天、1周，這4個(gè)時(shí)間點(diǎn)42名患者65只眼的平均眼壓和平均眼內(nèi)灌注壓。結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有即時(shí)平均眼壓增高，為 43.81±9.69mmHg（1kPa＝7.5mmHg，下同），同時(shí)導(dǎo)致即時(shí)平均眼內(nèi)灌注壓降低，為 25.14±8.79mmHg，30min、1 天、1 周、眼壓均正常。Omay等[14]所做的眼壓實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)果與上述一致，他們認(rèn)為這種短時(shí)間內(nèi)的眼壓升高是因?yàn)椴Ａw腔內(nèi)溶液增加，這種眼壓變化是暫時(shí)的，對(duì)患者也沒(méi)有影響。Goktas等[15]更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)眼壓升高與前房深度和眼球軸長(zhǎng)無(wú)關(guān)，更加佐證了上述猜想，增加了藥物適用性。而且，Matukov á等[16]研究發(fā)現(xiàn)CD36基因可能參與介導(dǎo)了這種短時(shí)間的眼壓升高。

7 玻璃體出血

劉姝林等[17]在對(duì)抗VEGF藥物治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞并發(fā)黃斑水腫的Meta分析中發(fā)現(xiàn)玻璃體出血的概率為2%（19/948）。玻璃體出血作為并發(fā)癥常因?yàn)樽⑸溽槾虃?，不過(guò)Yishay Weill等[18]報(bào)道了一例獨(dú)特的玻璃體出血，一名84歲的女性患者在接受雷珠單抗注射3天后突然出現(xiàn)無(wú)痛性視力喪失，其他情況無(wú)殊，當(dāng)時(shí)觀察到患眼玻璃體出血，第2天突然出現(xiàn)患眼劇烈疼痛，經(jīng)檢查診斷為眼內(nèi)炎，細(xì)菌培養(yǎng)為糞腸球菌（Enterococcus faecalis）。值得重視的原因是該患者并非在注射后不久便出現(xiàn)出血，因此排除了針刺傷，雖然患者同時(shí)也在接受抗血小板治療，但是多個(gè)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明抗血小板和抗凝治療并不增加玻璃體出血的風(fēng)險(xiǎn)，所以他們猜測(cè)玻璃體出血或許是發(fā)生急性細(xì)菌性眼內(nèi)炎的前兆信號(hào)，值得臨床醫(yī)生注意。

8 黃斑裂孔

Tufan等[19]報(bào)道了1例診斷為脈絡(luò)膜新生血管的患者，在第一次玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗便出現(xiàn)全層黃斑裂孔的病例。在此之前，只有3例病例的報(bào)道，其中2例出現(xiàn)在光動(dòng)力療法（Photodynamic Therapy，PDT）聯(lián)合貝伐單抗治療，另1例是患者在第7次注射貝伐單抗出現(xiàn)黃斑裂孔。作者分析其發(fā)生機(jī)制是藥物使玻璃體視網(wǎng)膜牽拉，玻璃體前移力量在黃斑處形成廣泛的牽引力，促使黃斑裂孔的形成，不過(guò)通過(guò)光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（Optical Coherence Tomography，OCT）未觀察到本案例玻璃體部分或全部脫離。另外一個(gè)可能的機(jī)制是抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的毒性積聚在視網(wǎng)膜下。不過(guò)目前的研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗對(duì)視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮無(wú)毒性作用。因此，發(fā)生黃斑裂孔的原因仍有待研究。另外，Muramatsu等[20]也報(bào)道一例注射雷珠單抗引起的黃斑裂孔。認(rèn)為裂孔形成是因?yàn)辄S斑水腫的快速消退以及纖維化產(chǎn)生的機(jī)械力破壞了視網(wǎng)膜。

9 玻璃體黃斑牽引綜合征（vitreomacular traction，VMT）

Mustafa等[21]發(fā)現(xiàn)1位糖尿病黃斑水腫伴后玻璃體附著病人在注射貝伐單抗1個(gè)月后出現(xiàn)玻璃體黃斑牽引綜合征，其考慮的原因是貝伐單抗引起玻璃體后脫離，但黃斑處因?yàn)楦街喂潭捶蛛x，加重黃斑水腫，其次，貝伐單抗影響玻璃體和玻璃體后界面的收縮，使得前后力增加，加重水腫。最后作者通過(guò)玻璃體腔注射曲安奈德解決上述問(wèn)題。

10 視網(wǎng)膜色素上皮撕裂

視網(wǎng)膜色素上皮撕裂是少見(jiàn)的并發(fā)癥，可能跟患者本身的疾病有關(guān)，Joo等[22]比較了濕性年齡相關(guān)性黃斑變性和息肉狀脈絡(luò)膜血管病在注射雷珠單抗后引發(fā)色素上皮撕裂的幾率及特點(diǎn)。結(jié)果前者發(fā)生率為3.5%，后者為0.62%。同時(shí)，Comert等[23]研究認(rèn)為，雷珠單抗在治療新生血管性黃斑變性時(shí)，也會(huì)增加視網(wǎng)膜色素上皮撕裂的風(fēng)險(xiǎn)，不過(guò)發(fā)生撕裂不是繼續(xù)使用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物的禁忌癥。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，撕裂沒(méi)有侵及黃斑中心凹時(shí)，視力通常不受影響，如發(fā)生在黃斑中心凹，則視力會(huì)急劇下降[24]。Erol等[25]用雷珠單抗治療新生血管性脈絡(luò)膜骨瘤時(shí)，也發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮撕裂。其分析原因是脈絡(luò)膜骨瘤引起視網(wǎng)膜色素上皮層和Bruch膜脫鈣退化，致使在脫鈣區(qū)與鈣化區(qū)發(fā)生撕裂。

11 外展神經(jīng)麻痹

Caglar等[26]報(bào)道了一例因注射雷珠單抗而引起外展神經(jīng)麻痹的病例，患者診斷為糖尿病黃斑水腫，患者先是左眼注射雷珠單抗，4天后右眼接受注射，再過(guò)1個(gè)月后左眼再次接受注射，經(jīng)過(guò)4天患者發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)復(fù)視，且無(wú)其他癥狀，經(jīng)過(guò)病史分析，體檢以及MRI檢查，認(rèn)為雷珠單抗注射后的微血管并發(fā)癥并不是一個(gè)意料之外的疾病，因?yàn)槔字閱慰菇o藥可以在注射后長(zhǎng)達(dá)30天誘導(dǎo)小動(dòng)脈構(gòu)建。在這個(gè)病例中，雖然糖尿病也可能引起微血管并發(fā)癥，然而3次注射后才發(fā)生外展神經(jīng)麻痹，作者認(rèn)為是由玻璃體腔注射雷珠單抗引起。

12 血壓

Sengul等[27]研究了貝伐單抗和雷珠單抗對(duì)血壓的短期影響，他們觀察了72位血壓正常的患者在注射后24h內(nèi)的動(dòng)態(tài)血壓，最終發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗組日間和夜間收縮壓升高，日間舒張壓降低，而雷珠單抗組對(duì)血壓沒(méi)有影響，因此建議對(duì)于有高血壓病史和需要多次注射治療的患者推薦使用雷珠單抗。不過(guò)相反的是Glassman等[28]在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中比較阿柏西普，貝伐單抗和比較雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫中各組血壓的變化，在2年的研究時(shí)間內(nèi)，各組間血壓變化無(wú)差異。因此抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子對(duì)血壓的長(zhǎng)期影響仍然需要更多的研究。

13 非注射眼視力受損

玻璃體腔注射貝伐單抗可能導(dǎo)致非注射眼視力受損，XU等[29]報(bào)道了一例新生血管性青光眼患者在患眼（右眼）注射貝伐單抗后，左眼視力突然下降的病例。其分析原因猜測(cè)是右眼注射的貝伐單抗通過(guò)血液循環(huán)逐步進(jìn)入左眼，導(dǎo)致左眼視網(wǎng)膜急性缺血，尤其是黃斑部的缺血。目前暫無(wú)雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普的同樣并發(fā)癥報(bào)道。

總之，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物在近年來(lái)得到廣泛的應(yīng)用，并且取得了亮眼的治療效果，其并發(fā)癥和不良反應(yīng)雖然罕見(jiàn)，但是部分并發(fā)癥后果嚴(yán)重。在藥物方面，貝伐單抗使用的是靜脈注射制劑標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于顆粒物的要求沒(méi)有專門(mén)的眼內(nèi)制劑嚴(yán)格，于文獻(xiàn)中可以了解到相對(duì)于其他藥物并發(fā)癥相對(duì)較高，現(xiàn)在已經(jīng)較少使用。隨著國(guó)家醫(yī)保政策的改變，病人負(fù)擔(dān)極大減輕，價(jià)格將不再是治療的阻礙，愿意接受治療的病人也將越來(lái)越多，隨著注射病人的增多，其相關(guān)并發(fā)癥應(yīng)引起充分認(rèn)識(shí)。目前不少并發(fā)癥都與注射頻繁以及注射操作有關(guān)，對(duì)于藥物本身引起的并發(fā)癥多和患者身體條件有關(guān)，所以在使用時(shí)對(duì)于有心血管系統(tǒng)疾病的高齡患者應(yīng)引起重視。如何減少注射次數(shù)和提高注射安全性對(duì)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物的研究可能是未來(lái)的重點(diǎn)。