先天性心臟病非遺傳致病因素及預(yù)后的研究進(jìn)展

徐晶磊 邱海燕 吳軍華 俞蓓蓉

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是常見的新生兒先天性畸形，也是嬰兒出生缺陷死亡的首要病因[1]。據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)報(bào)道，西方國家足月兒CHD發(fā)病率為8‰，死胎及早產(chǎn)兒的發(fā)病率更高，是足月兒的10倍[2]。目前關(guān)于CHD病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其致病因素可分為遺傳因素和非遺傳學(xué)因素。在妊娠第3～8周（心臟及大血管形成的關(guān)鍵時(shí)期），非遺傳致病因素對胎兒的影響最大，易導(dǎo)致胚胎發(fā)育畸形。本文主要就近年來CHD非遺傳學(xué)因素及預(yù)后的研究進(jìn)展作一綜述。

1 非遺傳學(xué)因素

1.1 母體因素

1.1.1 孕期感染 資料顯示，母親孕期發(fā)生病毒感染（如風(fēng)疹病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、微小病毒B19等），胎兒出現(xiàn)CHD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[3]。其中，孕早期風(fēng)疹病毒感染是目前明確的CHD危險(xiǎn)因素[4]。在不同的妊娠階段，病毒感染導(dǎo)致的CHD發(fā)病率也不同。母親孕期患發(fā)熱性疾病或上呼吸道感染，其胎兒CHD發(fā)病率明顯增加。匈牙利一項(xiàng)病例對照研究結(jié)果顯示，母親孕期患合并高熱的流行性感冒，其子代發(fā)生室間隔缺損的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[5]。Yuan等[6]發(fā)現(xiàn)母親孕期患發(fā)熱性疾病、流感病毒感染與胎兒CHD發(fā)病呈強(qiáng)相關(guān)。

1.1.2 妊娠合并癥及其他遺傳代謝疾病 妊娠期糖尿病、苯丙酮尿癥是目前公認(rèn)的CHD危險(xiǎn)因素[7]。研究表明，妊娠期糖尿病可使后代發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)增加3～5倍[8]。丹麥一項(xiàng)全國性隊(duì)列研究納入7 296例妊娠期糖尿病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病孕母的后代CHD發(fā)病率明顯高于對照組，而不同糖尿病亞型中CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異[9]。研究指出，其致病機(jī)制與表觀遺傳有關(guān)，高血糖可降低內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶基因座上的染色質(zhì)可接近性，導(dǎo)致NO合成減少，從而引起組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物調(diào)節(jié)因子Jarid2反應(yīng)性上調(diào)，這種上調(diào)會(huì)導(dǎo)致Notch1基因單倍表達(dá)不足，而Notch1是心臟發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)不足可影響心臟的正常發(fā)育[8]。苯丙酮尿癥是一種常見的先天性氨基酸代謝障礙，其病因是苯丙氨酸羥化酶基因突變導(dǎo)致酶活性降低，使得苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物體內(nèi)蓄積而致病。Yano等[10]研究發(fā)現(xiàn)，天然蛋白質(zhì)和醫(yī)療食品攝入不足是獨(dú)立于血漿苯丙氨酸水平的CHD危險(xiǎn)因素；無論血漿苯丙氨酸水平如何，天然蛋白質(zhì)和醫(yī)療食物攝入量少的苯丙酮尿癥孕母，其子代發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)均高于對照組。

此外，一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，妊娠期高血壓是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。妊娠期高血壓會(huì)增加CHD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是血壓正常孕母的1.65倍；這可能與高血壓造成胎盤小動(dòng)脈痙攣有關(guān)。動(dòng)脈痙攣會(huì)增加胎盤微血管血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，從而引起胎盤功能障礙，阻礙氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，進(jìn)而影響胎兒發(fā)育，導(dǎo)致CHD的發(fā)生。妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者，其子代心臟異常的風(fēng)險(xiǎn)較高；由于母體血液中系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)抗體可經(jīng)胎盤循環(huán)運(yùn)輸至胎兒體內(nèi)，?？芍绿盒呐K發(fā)育異常，主要影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)（如新生兒心動(dòng)過緩、心律不齊、傳導(dǎo)阻滯等），亦可出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)異常（如三尖瓣關(guān)閉不全、卵圓孔未閉等）[12]。其他可致新生兒發(fā)生CHD的危險(xiǎn)因素有孕母肥胖、癲癇癥[7]、高脂血癥[13]等。

1.1.3 妊娠年齡 妊娠年齡是CHD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，目前尚存爭議。國內(nèi)研究多支持孕母高齡與CHD發(fā)病相關(guān)[14]。孕母高齡（妊娠時(shí)年齡＞30周歲），可導(dǎo)致卵子質(zhì)量下降，更易出現(xiàn)染色體畸變，從而增加CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，一項(xiàng)英國針對4 024例非染色異常型CHD患兒母親的調(diào)查結(jié)果顯示，孕母年齡＞35周歲后，其子代出現(xiàn)復(fù)雜型CHD的概率隨孕母年齡增加，但與年齡25～29周歲的母親相比，并無證據(jù)提示總CHD風(fēng)險(xiǎn)增加（RR=0.99，95%CI：0.89～1.09），同時(shí)該研究認(rèn)為妊娠年齡與總CHD患病率之間無相關(guān)性[15]。

1.2 外源環(huán)境因素

1.2.1 藥物 妊使用娠期某些藥物，可致胎兒畸形。相關(guān)研究表明，母親孕期使用沙度利安、維甲酸等藥物，可明顯增加新生兒CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4,7]。在治療妊娠期高血壓的藥物中，鈣離子通道阻滯劑、利尿劑不會(huì)增加CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可能增加CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11]。Wemakor等[16]一項(xiàng)大樣本病例-畸形對照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺再攝取抑制劑與CHD發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，尤其是嚴(yán)重的CHD（如法洛四聯(lián)癥、三尖瓣下移畸形）；同時(shí)指出在5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物中，帕羅西汀與CHD發(fā)病的相關(guān)性最強(qiáng)，應(yīng)避免在孕期使用該藥物。

1.2.2 煙草及酒精 煙草、煙霧暴露可導(dǎo)致胚胎先天發(fā)育異常。Sullivan等[17]對14 128例妊娠孕婦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，吸煙是獨(dú)立的CHD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，即孕初3個(gè)月母親吸煙，其后代出現(xiàn)CHD的可能性增加，尤其是肺動(dòng)脈瓣異常、肺動(dòng)脈異常及孤立性房間隔缺損；同時(shí)該項(xiàng)研究提出，吸煙量與CHD發(fā)病之間存在劑量依賴效應(yīng)，隨著年齡的增長，煙草敏感程度增加，子代CHD發(fā)病率明顯增加。酒精被證實(shí)與CHD發(fā)病有關(guān)，但與母親孕期酒精攝入量的相關(guān)性不強(qiáng)，而與父親酒精攝入量明顯相關(guān)[18]。

1.2.3 其他因素 隨著工業(yè)化進(jìn)展，環(huán)境污染對人體的危害開始被關(guān)注。Gianicolo等[19]對意大利某一南部城市2001至2010年活產(chǎn)新生兒進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)新生兒先天畸形（尤其是先心病、室間隔缺損）的發(fā)生與吸入空氣污染物SO2有關(guān)。類似結(jié)論在中國廣東及武漢地區(qū)也有報(bào)道[14，20]。以上結(jié)果提示，母親孕期吸入 SO2、PM2.5、PM10等空氣污染顆粒是新生兒CHD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。關(guān)于其致病機(jī)制，目前傾向于氧化應(yīng)激假說，即氧化應(yīng)激導(dǎo)致炎癥、凝血、內(nèi)皮功能受損、血流動(dòng)力學(xué)改變，從而引起胎盤對氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)功能受損[21]。氧化應(yīng)激還可影響基因轉(zhuǎn)錄，造成基因突變或影響各信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終干擾細(xì)胞的正常增殖分化。此外，化學(xué)物質(zhì)接觸也是新生兒CHD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一[22]。例如孕期接觸染料、顏料、殺蟲劑、殺鼠劑等有機(jī)溶劑，鋰等重金屬，暴露于甲醛濃度較高的環(huán)境等。然而，母親孕期攝入葉酸及復(fù)合維生素是目前公認(rèn)的預(yù)防新生兒CHD的措施。

2 CHD預(yù)后

2.1 單純性CHD的自然愈合情況 單純性CHD通常較復(fù)雜性及綜合征型CHD預(yù)后好。面積較小的單純性CHD可經(jīng)外界干預(yù)而自然閉合。卵圓孔未閉雖不屬于CHD范疇，但在新生兒中十分常見，且與較小的繼發(fā)孔型房間隔缺損（直徑＜3mm）在超聲下鑒別困難，故一并簡述。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，出生后24h內(nèi)存在卵圓孔未閉的新生兒通常在6個(gè)月至1歲內(nèi)自然愈合，閉合概率與缺損直徑呈負(fù)相關(guān)[23]，其中出生后7d內(nèi)閉合概率較大[24]。繼發(fā)孔型房間隔缺損在出生后6個(gè)月內(nèi)不易愈合，若缺損較?。ㄖ睆健?mm），則出生6個(gè)月后至2歲內(nèi)自然愈合概率很高；若缺損直徑＞10mm或超過2歲仍未閉合，則自然閉合的可能性較小，甚至?xí)S著年齡增長而增大[25]。2歲時(shí)房間隔缺損的自然愈合概率與卵圓孔未閉相當(dāng)[23]。

單純性室間隔缺損是CHD中最常見的類型。研究結(jié)果顯示，單純性室間隔缺損的自然閉合率為6%～71%[26]，自然閉合的時(shí)間通常為出生后1年內(nèi)，也有成年期自然閉合的病例，但較為罕見。室間隔缺損自然閉合的有利因素包括膜部瘤樣組織形成、缺損處位于肌部、缺損面積≤0.5cm2、年齡＜1歲等；而膜周部及漏斗部的室間隔缺損、左心房或左心室體積較大、年齡＞10歲以及合并心力衰竭、肺部感染等因素，均會(huì)使自然閉合率下降。

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉是常見的CHD之一。一般認(rèn)為，足月兒動(dòng)脈導(dǎo)管自然閉合，早產(chǎn)兒易出現(xiàn)導(dǎo)管未閉。由于出生后動(dòng)脈導(dǎo)管收縮，足月兒通常在出生后72h內(nèi)形成功能性關(guān)閉。約80%嬰兒在出生3個(gè)月、95%嬰兒在出生1年內(nèi)形成解剖性關(guān)閉[27]。Nagasawa等[28]對1 442例受試者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)足月新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉時(shí)間存在性別差異，男嬰的關(guān)閉時(shí)間為27.42h，女嬰為45.10h；順產(chǎn)者較剖宮產(chǎn)者關(guān)閉時(shí)間早。對于極低/超低出生體重兒，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其自然關(guān)閉率為34%～73%[29]。影響其自然閉合的因素包括出生胎齡、出生體重、肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用、48h時(shí)動(dòng)脈導(dǎo)管面積等，其中體重越小、動(dòng)脈導(dǎo)管面積越大者，自然關(guān)閉率越低；應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)者，自然關(guān)閉率也較低[30]。

2.2 CHD患者生存情況 隨著手術(shù)技術(shù)的不斷提高，CHD患者的預(yù)后得到了極大改善。據(jù)美國心臟病協(xié)會(huì)2017年的報(bào)道，自1979年以來，CHD的總病死率下降了39%，重癥CHD的病死率下降了22%，且病死年齡的中位數(shù)從2歲延后至23歲[2]。目前，CHD嬰兒的1年總生存率從67%提高至82%。盡管治療手段不斷提高，CHD的手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)仍不可避免。據(jù)統(tǒng)計(jì)，其手術(shù)死亡率約為5%。不同類型CHD的病死率存在差異，如房間隔缺損病死率為0.4%，左心發(fā)育不全綜合征病死率高達(dá)26%[2]。術(shù)后常見的并發(fā)癥，如肺動(dòng)脈高壓、心律失常、血栓栓塞、心內(nèi)膜炎、心力衰竭等也不容忽視。在常規(guī)隨訪時(shí)，應(yīng)注意這些并發(fā)癥的早期癥狀，及時(shí)診斷與治療[7]?？傊?，CHD患者的生存情況正在逐步改善。2015年Dutch National CONCOR registry的數(shù)據(jù)顯示，輕度的成人CHD患者中位生存期為84歲，與一般人群的壽命沒有差別；中、重度成人CHD患者的中位生存期分別為75、53 歲[31]。

2.3 CHD患者的生長發(fā)育及生活情況 隨著CHD手術(shù)的普及，接受手術(shù)的患者數(shù)量不斷增長，手術(shù)患者術(shù)后的生長發(fā)育及生活情況被關(guān)注。目前研究主要關(guān)注CHD患者的神經(jīng)發(fā)育情況。一項(xiàng)前瞻性研究納入了233例CHD兒童（其中64例合并遺傳疾?。?，并對其CHD術(shù)后隨訪評估結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示這些患兒的智商雖在正常范圍內(nèi)，但較正常兒童的平均智商值低5～7分，合并遺傳疾病者智商低下更為明顯；同時(shí)，這些患兒的認(rèn)知水平和運(yùn)動(dòng)功能也低于正常兒童，提示CHD可能影響患兒神經(jīng)發(fā)育[32]。另一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒術(shù)后的神經(jīng)發(fā)育狀況可通過振幅整合腦電圖進(jìn)行預(yù)測，術(shù)后異常的背景腦電波及缺乏睡眠-覺醒周期是預(yù)測認(rèn)知發(fā)育受損的重要指標(biāo)[33]。除了神經(jīng)發(fā)育，CHD患者的運(yùn)動(dòng)功能也受到限制。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與健康對照兒童相比，CHD兒童及青少年運(yùn)動(dòng)時(shí)的最大耗氧量、最大心率較低，這是由于CHD個(gè)體存在變時(shí)性反應(yīng)缺陷，導(dǎo)致最大心率無法達(dá)到正常水平，從而使得最大耗氧量低下[34]。這一變化造成CHD患兒運(yùn)動(dòng)能力受限。而運(yùn)動(dòng)受限可增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，是CHD兒童生長發(fā)育的不利因素。

研究表明，CHD患兒多數(shù)存在心理健康問題，他們更易產(chǎn)生抑郁、失望、煩躁、易怒、自卑等不良情緒，從而影響人格發(fā)育[35]。CHD患兒對同伴/社會(huì)支持、經(jīng)濟(jì)情況、獨(dú)立能力的評價(jià)結(jié)果低于健康兒童，而其父母也有同樣的壓力[36]。因此，對CHD患兒術(shù)后的生理、心理進(jìn)行隨訪和干預(yù)，是提升其生活質(zhì)量的重要措施。

3 小結(jié)

與CHD遺傳學(xué)病因不同，非遺傳致病因素可通過孕前宣教、孕期保健等措施進(jìn)行有效規(guī)避。因此，積極探索非遺傳致病因素具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。目前，就某些非遺傳致病因素與CHD發(fā)病的相關(guān)性尚未形成一致意見。對這些因素的進(jìn)一步明確，將利于降低CHD發(fā)病率，減輕醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，CHD患兒的生存情況及生活質(zhì)量會(huì)得到進(jìn)一步的改善。