抗結(jié)核藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)的研究及進(jìn)展

趙皎潔 陸宇

結(jié)核病是最為嚴(yán)重的單一傳染性疾病，是全球十大死亡原因之一。2017年，全球范圍內(nèi)估算有1010萬例結(jié)核病新發(fā)患者，包括55.8萬例新發(fā)利福平耐藥結(jié)核病(RR-TB)患者,而RR-TB患者中又有82%為耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)[1]。盡管目前應(yīng)用的治療方案使結(jié)核病治愈率達(dá)到95%(在最佳條件下的敏感型結(jié)核病)，但結(jié)核分枝桿菌耐藥性的產(chǎn)生對結(jié)核病的治療造成了極大的挑戰(zhàn)。由于抗結(jié)核藥物的研發(fā)難度大，研究周期長，在過去幾十年幾乎沒有出現(xiàn)新的突破性進(jìn)展。重新使用現(xiàn)有藥物并改進(jìn)其治療方案、給藥劑量、給藥間隔和給藥途徑是一種有效的方法，可以縮短結(jié)核病的治療時間，改善耐藥結(jié)核病的治療效果，防止結(jié)核分枝桿菌耐藥性的產(chǎn)生。因此有必要更好地了解各種抗結(jié)核藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)特點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床優(yōu)化抗結(jié)核治療。

一、PK/PD的概念及研究意義

PK是研究藥物在機(jī)體的吸收、分布、代謝和清除的動態(tài)過程，反映藥物在機(jī)體特定部位的有效濃度范圍和持續(xù)時間，可用濃度-時間曲線等數(shù)學(xué)原理和方法進(jìn)行表示。PD主要研究藥物對病原微生物的體內(nèi)外活性，即抗結(jié)核藥物抑菌或殺菌效應(yīng)隨著時間和濃度而變化的動力學(xué)過程。PK/PD將藥物濃度與時間、抗菌作用結(jié)合起來，闡明抗菌藥物在特定劑量/濃度和特定給藥方案下抑菌或殺菌效果的時間過程。

抗菌藥物PK/PD研究近年受到高度重視，并取得了重大成就，已被廣泛應(yīng)用于抗菌新藥研發(fā)的全過程。為抗菌藥物各期臨床試驗(yàn)給藥方案的制定、抗菌藥物群體量效關(guān)系的探索、特殊患者群體和特定患者個體給藥方案的調(diào)整等提供支持性數(shù)據(jù)；可為抗菌藥物對各目標(biāo)病原菌的藥物敏感性折點(diǎn)的制定提供PK/PD界值，并在劑型變化、新適應(yīng)證增加、新適用人群、上市后給藥方案優(yōu)化，以及藥品審評審批和監(jiān)管決策等方面發(fā)揮重要作用。

根據(jù)PK/PD，一般將抗菌藥物分為濃度依賴性藥物和時間依賴性藥物兩大類。濃度依賴性抗菌藥物殺菌效果與其藥物濃度相關(guān)，濃度越高，則殺菌效果越強(qiáng)。其主要的PK/PD指數(shù)為游離藥物的血藥峰濃度 (Cmax)與最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)的比值(Cmax/MIC)，以及游離藥物的血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC0～24)與MIC的比值(AUC0～24/MIC)(注：“0～24”指“0～24 h AUC”)。代表藥物如氨基糖苷類、氟喹諾酮類(fluoroquinolones，F(xiàn)Qs)和硝基咪唑類。時間依賴性抗菌藥物的游離藥物濃度在一定范圍內(nèi)時，其殺菌效果與濃度相關(guān)，但超過該濃度范圍后，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，其殺菌效果與藥物濃度超過病原菌MIC時間的長短有關(guān)，則主要的PK/PD指數(shù)為游離的藥物濃度高于MIC的時間占給藥間期的百分比(%T>MIC)，代表藥物如β-內(nèi)酰胺類等。此類藥物中某些抗菌藥抗生素后效應(yīng)(post antibiotics effects, PAE)無或短，如果PAE較長，則主要PK/PD指數(shù)為AUC0～24/MIC，代表藥物如糖肽類等。PK/PD研究是確定給藥方案的重要依據(jù)，在抗菌藥物的劑量選擇中，首先考慮在該給藥方案下要保證患者安全性和耐受性，根據(jù)PK/PD研究結(jié)果選擇最佳的臨床給藥劑量，達(dá)到最好的治療效果且能有效防止結(jié)核分枝桿菌耐藥性產(chǎn)生。

二、PK/PD研究方法

抗菌藥物PK/PD研究貫穿于抗結(jié)核藥物研發(fā)的各個階段，以支持新藥有效性和安全性的確切評價。該研究隨著藥物研發(fā)的進(jìn)程而逐漸完善，可以分為非臨床階段的PK/PD研究和臨床階段的PK/PD研究兩部分?；趧游锖腿梭w感染的致病菌為同一類型，作用機(jī)制也一致的特點(diǎn)，抗結(jié)核藥物體外藥效學(xué)結(jié)合體外PK/PD研究和動物PK/PD研究等非臨床PK/PD研究可間接反映藥物進(jìn)入機(jī)體后在感染病灶內(nèi)達(dá)到抑菌或殺菌效果的動態(tài)過程，預(yù)測藥物在人體內(nèi)的殺菌和抑菌效果，這對臨床PK/PD研究及給藥方案制定具有重要參考價值。臨床PK/PD研究是決定臨床給藥方案的制定包括劑量的優(yōu)化、亞組劑量選擇等的重要依據(jù)。

(一)體外PK/PD研究

體外PK/PD研究主要包括MIC、最低殺菌濃度(minimum bactericidal concentration，MBC)、PAE的測定，時間殺菌曲線的繪制，以及在體外PK/PD模型中進(jìn)行的相關(guān)研究。

首先對受試菌株進(jìn)行MIC測定，然后根據(jù)抗菌藥物對目標(biāo)菌株的MIC測定結(jié)果，選擇具有藥效學(xué)特點(diǎn)的細(xì)菌進(jìn)行MBC測定。根據(jù)以上結(jié)果，選擇符合測定要求的菌種進(jìn)行PAE的測定，提供一些對藥物進(jìn)行評價的藥效學(xué)數(shù)據(jù)，但這些體外結(jié)果的數(shù)據(jù)作用十分有限，不足以準(zhǔn)確反映藥物、結(jié)核分枝桿菌和宿主之間復(fù)雜的相互作用，也很難反映實(shí)際的體內(nèi)情況。

抗結(jié)核藥物的體外PK/PD模型可以借助一些體外裝置來模擬藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)過程，彌補(bǔ)了單個參數(shù)的弊端，且不受實(shí)驗(yàn)動物個體的影響?？咕幬锏捏w外PK/PD模型主要包括擴(kuò)散模型和稀釋模型，其中常用的擴(kuò)散模型是中空纖維系統(tǒng)(hollow-fiber system, HFS)模型。

Knazek等[2]在1972年發(fā)明了HFS模型，該模型中采用了有半透過性的中空纖維膜，不能透過細(xì)胞卻不影響營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的進(jìn)出。經(jīng)過進(jìn)一步的改進(jìn)，HFS中又引入了透析膜[3]。HFS可承受更高的細(xì)菌負(fù)荷，模擬極端給藥劑量，是一個可以動態(tài)觀察藥物對細(xì)菌的作用的方法，后來HFS作為藥物開發(fā)工具被歐洲藥物局認(rèn)可[4]，得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可用于臨床申報。

利用體外PK/PD模型可以模擬不同給藥方案下抗結(jié)核藥的藥-時曲線，利用測得的Cmax、AUC0～24和t1/2等PK參數(shù)，結(jié)合該藥對受試菌株的MIC值，建立3個PK/PD指數(shù)Cmax/MIC、AUC0～24/MIC和%T>MIC，與該種藥物的藥效學(xué)參數(shù)結(jié)合建立藥效學(xué)模型(如Sigmoidal Emax模型)，根據(jù)擬合度大小選擇代表該抗菌藥的最佳體外PK/PD指數(shù)。

(二)體內(nèi)PK/PD研究

體內(nèi)PK/PD研究包括動物感染模型中的研究，以及臨床PK/PD研究。

1.動物感染模型：動物感染模型中的PK/PD研究可定量描述抗菌藥物不同給藥方案下感染動物血漿藥物濃度隨時間變化，以及與動物體內(nèi)細(xì)菌菌落單位(colony-forming units，CFU)計數(shù)變化、動物存活率或死亡率之間的關(guān)系，建立PK/PD指數(shù)與其感染動物組織/體液中細(xì)菌菌落數(shù)對數(shù)差值(Δlog10 CFU)的藥效學(xué)模型。

在動物模型實(shí)驗(yàn)中可以研究不同藥物的給藥方案在體內(nèi)的PK特點(diǎn)、作用效果及治療時間的長短，在臨床前評估抗結(jié)核藥物的療效，以優(yōu)化其使用?？梢愿玫啬M患者的病理生理學(xué)特點(diǎn)，據(jù)此獲得的動物PK/PD指數(shù)及靶值與臨床研究結(jié)果有較好的一致性，對臨床和微生物學(xué)療效的預(yù)測優(yōu)于體外PK/PD模型。

目前，已經(jīng)建立的動物感染模型有哺乳動物模型和無脊椎動物模型。哺乳動物感染結(jié)核分枝桿菌模型包括鼠、豚鼠、兔、牛、羊及非人類靈長類動物；無脊椎動物感染結(jié)核分枝桿菌模型包括阿米巴蟲、果蠅和斑馬魚[5]。不同種類的動物感染模型、感染方法、感染菌種、所使用的給藥方法和給藥劑量也是不一樣的。

雖然動物感染模型更接近于人體實(shí)際環(huán)境，但實(shí)驗(yàn)中測量的藥效并不一定能很好地推斷出在人體內(nèi)的情況。除此之外，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)通常需要大量的動物，倫理方面可能會存在一些限制。所以應(yīng)該發(fā)展可以有效地結(jié)合體外和體內(nèi)研究獲得的信息的新方法，從而以最佳的方式使用動物模型。

2.臨床PK/PD研究：抗結(jié)核藥物的臨床研究主要分為三部分，即臨床PK研究、臨床PD研究、臨床PK/PD關(guān)系建立。臨床PK研究包括健康志愿者PK研究、目標(biāo)適應(yīng)證患者人群PK研究、特殊人群PK研究。在獲得了臨床階段的PK和PD數(shù)據(jù)后，應(yīng)開展臨床PK/PD關(guān)系建立研究。

動物模型和人類之間存在著不可避免的種屬差異，但不能完全模擬人體內(nèi)的實(shí)際環(huán)境，在動物和人體上的毒性反應(yīng)、代謝速度以及藥物劑量換算也存在一些不同，所以藥物在進(jìn)入市場之前必須要在人體內(nèi)進(jìn)行PK/PD研究來準(zhǔn)確評價抗結(jié)核藥物的作用效果。

在選擇臨床試驗(yàn)中評估的給藥方案時，應(yīng)基于體外模型和動物感染模型、早期臨床試驗(yàn)結(jié)果以及暴露-效應(yīng)關(guān)系考慮目標(biāo)PK/PD指數(shù)。除此之外，在臨床研究期間應(yīng)獲得詳細(xì)的和稀疏采樣的群體PK數(shù)據(jù)(包括與痰和組織穿透性可能相關(guān)的數(shù)據(jù))，結(jié)合抗結(jié)核藥物的作用模式，探索抗結(jié)核藥物PK/PD關(guān)系，確定目標(biāo)閾值，為臨床試驗(yàn)中制訂合理的給藥方案提供參考依據(jù)。同時還有助于發(fā)現(xiàn)可以降低耐藥發(fā)生風(fēng)險的潛在治療方案。

三、主要抗結(jié)核藥物PK/PD特點(diǎn)

(一)異煙肼(isoniazid，INH)

INH是一種利用分枝桿菌酶katG將其轉(zhuǎn)化為活性形式的前藥。其作用機(jī)理是抑制分枝菌酸的合成，破壞結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁[6]?？诜o藥時，在胃腸道中被迅速吸收，但應(yīng)避免高脂飲食，建議空腹時服用。INH體內(nèi)代謝速度與基因型有關(guān)，快代謝型血漿半衰期為1.5 h，而慢代謝型需要4 h。

INH對快速增殖期結(jié)核分枝桿菌的殺菌力非常強(qiáng)，在抗結(jié)核藥物中具有最強(qiáng)的早期殺菌活性(early bactericidal activity，EBA)，存在高度的選擇性，是治療各種結(jié)核病的首選藥物[7]。INH的MIC為0.01～0.25 mg/L，其活性表現(xiàn)出濃度依賴性，高劑量的INH可以消除敏感株或具有低水平耐藥性的菌株。

在HSF和動物感染模型中，相比于其他PK/PD參數(shù)AUC0～24/MIC與INH的殺菌效果顯示出了最好的相關(guān)性[8]。在結(jié)核分枝桿菌造成的肺部空洞中，AUC0～24/MIC為567是INH給藥后的PK/PD目標(biāo)靶值[9]。

臨床治療藥物監(jiān)測給藥300 mg后的峰值濃度為3～5 μg/ml，如果峰值小于2 μg/ml可以增加劑量。當(dāng)AUC0～24≤52 mg·h·L-1時，容易產(chǎn)生不良反應(yīng)。

(二)利福平(rifampicin，RFP)

RFP是用來治療結(jié)核病的關(guān)鍵藥物。其作用機(jī)制是與依賴DNA的RNA多聚酶的β亞單位結(jié)合，阻止RNA多聚酶與DNA連接，從而阻斷蛋白合成[10]。rpoB基因突變導(dǎo)致RFP耐藥性的產(chǎn)生?？诜o藥的情況下RFP吸收效果很好，2～4 h可達(dá)到治療濃度。食物會干擾RFP的吸收，所以應(yīng)空腹服藥。

RFP不僅對快速生長期的結(jié)核分枝桿菌有很強(qiáng)的殺菌作用，對靜止期的結(jié)核分枝桿菌也有很好的殺菌活性。RFP的MIC分布范圍是0.15～0.5 μg/ml。在小鼠模型內(nèi)進(jìn)行的短期劑量分餾實(shí)驗(yàn)證明RFP的AUC0～24/MIC是與活性最相關(guān)的PK/PD指數(shù)。在中空纖維感染模型中證明，Cmax/MIC與抑制耐藥和PAE的關(guān)系最密切，當(dāng)Cmax/MIC為175時，其耐藥抑制效果最佳[11]。

在大多數(shù)患者中，在口服600 mg后，RFP的目標(biāo)Cmax是8～24 μg/ml。RFP是濃度依賴性藥物，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)以及藥物監(jiān)測發(fā)現(xiàn)增加RFP劑量可以改善治療效果，但研究中發(fā)現(xiàn)即使劑量達(dá)到1200 mg，RFP的作用效果依然沒有達(dá)到最高值[12-13]。所以RFP的最佳給藥劑量還需進(jìn)一步研究確定。

(三)吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)

PZA是一種煙酰胺的結(jié)構(gòu)類似物，需要由pncA編碼的酰胺酶轉(zhuǎn)化為吡唑酸。能殺滅酸性環(huán)境中緩慢生長的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌，但在中性培養(yǎng)條件下幾乎沒有活性。PZA通過抑制脂肪酸合成的酶的活性，發(fā)揮其殺菌作用。PZA口服易吸收，給藥1～2 h血漿濃度達(dá)到峰值。分布廣泛，能透過血腦屏障，腦脊液中也能達(dá)到較高的血藥濃度。消除半衰期較長，主要由腎臟排泄。在給藥治療的前2天沒有發(fā)現(xiàn)EBA。

Gumbo等[14]利用HFS檢驗(yàn)了PZA滅菌效果的PK/PD特性，在pH值為5.8時，PZA的AUC0～24/MIC為209時可以達(dá)到EC90。蒙特卡羅模擬顯示，給藥劑量高于目前推薦的2 g/d更有可能達(dá)到以上靶值，但可能存在安全性問題[14]。抑制耐藥性的產(chǎn)生則與%T>MIC有關(guān)。

在一項(xiàng)群體藥代動力學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)，為了達(dá)到Cmax>35 μg/ml和(或)AUC0～24>363 μg·h·ml-1的治療靶值，給藥劑量應(yīng)在30～40 mg/kg的范圍內(nèi)。若要達(dá)到AUC0～24/MIC>11.3的目標(biāo)靶值，給藥劑量應(yīng)大于80 mg/kg[15]。

(四)乙胺丁醇(ethambutol，EMB)

EMB是一種細(xì)胞壁合成抑制劑，干擾分枝桿菌細(xì)胞壁多糖-阿拉伯半乳聚糖的生物合成是EMB對結(jié)核分枝桿菌的主要作用機(jī)制[16]。阿拉伯糖基(arabinosyl)轉(zhuǎn)移酶的編碼基因embB突變與EMB耐藥的產(chǎn)生有關(guān)。

EMB經(jīng)口服給藥可以被迅速吸收，生物利用度為70%～80%，不受食物的影響。藥物攝入后2～3 h出現(xiàn)峰值血漿濃度，除腦脊液外該藥在整個身體中均勻分布，并且僅約30%與血漿蛋白結(jié)合。消除半衰期為3～4 h，并且大部分藥物從尿液中排泄，腎功能不全可延長血漿半衰期。

EMB對所有形式的結(jié)核分枝桿菌都有活性，但主要以抑菌作用為主。MBC90的范圍為0.51～1.02 mg/L[17]。

在HFS中的研究證明EMB的作用效果與AUC0～24/MIC有關(guān)，當(dāng)AUC0～24/MIC為119時可達(dá)到EC90[18]。在濃度效應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)，使用比現(xiàn)在更高的EMB劑量可能會產(chǎn)生更好的作用效果，但確切的劑量及在此劑量下的毒性作用仍有待確定。15～25 mg/kg給藥劑量后的血漿濃度在2～6 μg/ml，藥物監(jiān)測如果Cmax<2 μg/ml，應(yīng)增加給藥劑量。

(五)FQs藥物

FQs藥物會干擾結(jié)核分枝桿菌拓?fù)洚悩?gòu)酶的作用，而這個亞基負(fù)責(zé)DNA的超螺旋并將其包裹在細(xì)胞內(nèi)[10]。耐藥性突變通常發(fā)生在拓?fù)洚悩?gòu)酶的GyrA和(或)GyrB中。

FQs藥物口服吸收效果較好，左氧氟沙星和加替沙星經(jīng)腎臟消除；莫西沙星主要是通過肝臟代謝和膽汁排泄消除。通常在服藥后1～3 h血漿藥物濃度達(dá)到峰值。

FQs藥物PK/PD特點(diǎn)為濃度依賴性，多數(shù)具有較長的PAE，且PAE隨著濃度的增大而增加。評價此類藥物的臨床療效，預(yù)測其耐藥性和抗菌活性的重要PK/PD指標(biāo)為AUC0～24/MIC和Cmax/MIC，目標(biāo)靶值為AUC0～24/MIC>100、Cmax/MIC>10[19]。服用750～1000 mg左氧氟沙星后，Cmax可達(dá)到8～12 μg/ml，Cmax/MIC大約為10。在臨床模擬實(shí)驗(yàn)中，400 mg/d的莫西沙星目標(biāo)達(dá)成率僅為59%，800 mg/d可以提高到90%；這在小鼠模型中得到了進(jìn)一步的證實(shí)，但是人類的安全性還沒有建立。

(六)利奈唑胺(linezolid，Lzd)

Lzd是一種合成的惡唑烷酮類抗結(jié)核藥物，作為二線抗結(jié)核藥物，其可用于MDR-TB的治療。與所有惡唑烷酮類藥物相同，Lzd通過與原核核糖體50亞基的23S RNA肽轉(zhuǎn)移酶中心結(jié)合的獨(dú)特作用機(jī)制抑制細(xì)菌蛋白合成的啟動[20-21]。

Lzd口服給藥后吸收迅速，生物利用度接近100%，有良好的組織滲透性，可以進(jìn)入腦脊液[22]。消除半衰期為5～6 h，主要經(jīng)過腎臟排泄。每天服用600 mg/次每天1次或300 mg/次每天2次的劑量，預(yù)計Cmax將達(dá)到12～26 μg/ml[23]。

Lzd對H37Rv的MIC為1 mg/ml。合理的給藥濃度的最低目標(biāo)應(yīng)≥結(jié)核分枝桿菌的MIC。Lzd谷濃度是與Lzd相關(guān)線粒體毒性關(guān)系最為密切的PD指標(biāo)，0.19 mg/L是與50%最大毒性相關(guān)的波谷濃度[24]。

Lzd暴露與耐藥亞群的細(xì)菌負(fù)擔(dān)之間的關(guān)系類似于倒U的形狀。與作用效果預(yù)測最相關(guān)的PK/PD參數(shù)是AUC0～24/MIC。為了防止耐藥性的發(fā)展，在相關(guān)組合藥物存在的情況下，Lzd的AUC0～24/MIC比值應(yīng)為100[25]。14 d的EBA研究表明，每天2次的Lzd用藥方案與每天1次相同劑量的Lzd相比，殺菌效果更好，但毒性也較強(qiáng)[25]。

為了更好地使患者堅持采用治療方案或便于直接觀察治療，在臨床治療過程中每天1次的治療方案可能是最佳選擇，600 mg的每日劑量可能在療效和毒性之間取得平衡。

(七)貝達(dá)喹啉(bedaquiline，Bdq)

Bdq屬于二芳基喹啉類藥物，于2012年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)，并于2013年被歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)批準(zhǔn)，是新一類的抗結(jié)核藥物?？梢砸种平Y(jié)核分枝桿菌ATP合成酶質(zhì)子泵，抑制結(jié)核分枝桿菌ATP的合成，切斷能量供給。對活躍復(fù)制和休眠的結(jié)核分枝桿菌發(fā)揮作用，但并不影響真核生物的線粒體合成酶。這與現(xiàn)有抗結(jié)核藥物的作用機(jī)制不同，產(chǎn)生交叉抗性的可能性較低。

體外實(shí)驗(yàn)中，Bdq的MIC為0.05 mg/ml?？诜o藥后吸收效果較好，食物的攝取能促進(jìn)Bdq的吸收。Tmax約5 h，Cmax與給藥劑量呈正比，Bdq在人體內(nèi)的半衰期很長(約為173 h)， 故Bdq可以間歇性給藥。

Bdq的殺菌效果呈時間依賴性。在單劑量和多劑量的研究中，AUC0～24和Cmax均呈現(xiàn)線性動力學(xué)特性，半衰期與給藥劑量無關(guān)[26]。Bdq的抗菌效果與總劑量有關(guān)，而與給藥頻率無關(guān)[27]，%T>MIC是預(yù)測Bdq作用效果的最佳PK/PD靶值。但Bdq的最佳給藥劑量目前并未確定，還需進(jìn)一步研究。

(八)德拉馬尼(delamanid，Dlm)

Dlm是甲硝唑和硝基咪達(dá)唑吡喃前藥的衍生物，可抑制分枝菌酸的生物合成，對細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌有極好的抑制作用[28]。2014年被EMA批準(zhǔn)用于治療MDR-TB。與主要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物不存在藥物相互作用，使其能夠用于HIV感染并發(fā)MDR-TB[29]。該藥具有良好的口服生物利用度，食物可以提高生物利用度。其新陳代謝主要由血漿白蛋白調(diào)節(jié)。Dlm的殺菌作用具有濃度依賴性。推薦給藥劑量為100 mg/次，2次/d。在敏感和耐藥菌株中，MIC的范圍為0.006～0.024 μg/ml。

在一項(xiàng)研究中，經(jīng)過100 mg/次，2次/d連續(xù)給藥且達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，繼續(xù)給予100 mg的劑量，受試者血液中可以達(dá)到的平均Cmax 為0.4 μg/ml，平均 Cmin 為0.3 μg/ml，平均 AUC0～24為7.9 μg·h·ml-1。

將Dlm加入世界衛(wèi)生組織治療MDR-TB相關(guān)指南制定的背景藥物方案后，2個月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率明顯提高[30]；可能更適于與較不容易產(chǎn)生耐藥性的抗結(jié)核藥物一起使用。目前被推薦用于無法設(shè)計含有4種二線抗結(jié)核藥物和PZA的有效給藥方案的成年多耐藥結(jié)核病患者，或者有確鑿的證據(jù)證明該患者對于任何FQs或者二線注射類藥物產(chǎn)生抗藥性或者耐藥性。

四、展望

抗結(jié)核藥物的PK/PD研究對新藥開發(fā)研究、優(yōu)化藥物治療、預(yù)防結(jié)核分枝桿菌耐藥性的產(chǎn)生等諸多方面均有重要價值。每一種PK/PD的研究方法都有其優(yōu)點(diǎn)和局限性。PK/PD的研究需在藥物研發(fā)與應(yīng)用過程中不斷進(jìn)行，只有通過智能地整合和利用抗結(jié)核藥物的PK/PD信息，重要的生物學(xué)和臨床現(xiàn)象才會被有效地結(jié)合起來，根據(jù)每種藥物的PK/PD特性，在臨床用藥過程中對治療藥物進(jìn)行監(jiān)測，及時調(diào)整給藥劑量、給藥間隔等，從而更好地對藥物進(jìn)行開發(fā)，優(yōu)化抗結(jié)核藥物的使用。