急性梗阻性化膿性胰管炎的臨床特征及診治措施

白冰清 劉曉昌 梅俏 許建明

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，合肥 230001

急性梗阻性化膿性胰管炎(acute obstructive suppurative pancreatic ductitis，AOSPD)是一種罕見的疾病，定義為不伴胰腺囊腫感染、胰腺膿腫、胰腺組織壞死的胰管內(nèi)感染性病變[1]。由于所獲病例甚少，關(guān)于它的診治目前尚未詳細(xì)闡明。但從已獲病例中可以看出AOSPD的治療措施是明確且有效的，并且與其他胰腺疾病有所不同，因此有必要認(rèn)識(shí)這一疾病，并在臨床實(shí)踐中加以鑒別。本研究回顧性分析AOSPD患者的臨床資料，以探討AOSPD的發(fā)病機(jī)制及診治策略。

資料與方法

一、一般資料

檢索中文科技期刊、Pubmed數(shù)據(jù)庫和J-STAGE數(shù)據(jù)庫等，收集1993年6月至2019年1月的中外文獻(xiàn)27篇，共報(bào)道診斷明確的63例AOSPD，記錄患者的相關(guān)臨床資料。

二、方法

定性及定量描述分析患者的臨床特征、治療方案及預(yù)后，其中臨床特征包括性別、年齡、病因及可能的危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)表現(xiàn)、胰液細(xì)菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)結(jié)果。AOSPD的改善定義為癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均好轉(zhuǎn)，隨訪后無相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用 Wilcoxon Signed Ranks Test進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床特征

1．一般特征及病因：63例AOSPD中男性53例，占84.1%，發(fā)病年齡25～92歲，中位年齡59歲，多見于50歲以上的中老年人。病因及可能的危險(xiǎn)因素：慢性胰腺炎(CP) 50例，包括2例自身免疫性胰腺炎和1例熱帶性胰腺炎；胰腺腫瘤13例，包括胰腺癌 6例、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤4例、胰腺導(dǎo)管腺癌2例、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液癌1例；壺腹部腫瘤1例；糖尿病16例；發(fā)病前有內(nèi)鏡干預(yù)病史27例，包括內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)檢查11例次、內(nèi)鏡下胰管支架置入術(shù)(endoscopic pancreatic stenting，EPS )7例次、內(nèi)鏡下胰管括約肌切開術(shù)(endoscopic pancreatic sphincterotomy，EPST)5例次、內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy，EST)5例次、內(nèi)鏡下膽管支架置入術(shù)(endoscopic biliary stenting，EBS)4例次及內(nèi)鏡下膽管引流術(shù)(endoscopic biliary drainage，EBD)、內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA)、膽管括約肌切開術(shù)、胰管鏡、胰管活檢、經(jīng)乳頭胰液細(xì)胞診斷、導(dǎo)管內(nèi)超聲檢查各1例次；發(fā)病前無內(nèi)鏡操作史15例；行體外沖擊波碎石術(shù)(extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)7例；有飲酒史29例(占已知病例78.4%)，無飲酒史8例；有吸煙史23例(占已知病例82.1%)，其中21例同時(shí)存在飲酒行為，無吸煙史5例?？傊∫蚣翱赡艿奈ｋU(xiǎn)因素以CP和胰腺腫瘤最為常見，其他病因及危險(xiǎn)因素包括壺腹周圍癌、糖尿病、內(nèi)鏡操作史，以及飲酒和吸煙史。

2．臨床表現(xiàn)：63例AOSPD中上腹痛59例(93.7%)，其中2例伴背部放射痛；發(fā)熱(體溫≥37.5℃)伴或不伴畏寒、寒顫患者49例，無發(fā)熱患者13例(占已知病例21.0%)，其中有體溫記錄的28例患者體溫為36.1～40.5℃，中位數(shù)(Md)為38℃，發(fā)熱者的體溫中位數(shù)為38.5℃；休克及膿毒血癥7例；黃疸2例；2例不伴相關(guān)癥狀?？傊?，AOSPD患者的臨床表現(xiàn)主要為上腹痛和發(fā)熱，腹痛程度輕重不等，可呈隱痛或劇烈疼痛伴有后背部放射痛，可合并膿毒血癥和休克，部分患者無明顯臨床表現(xiàn)。

3．實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：48例患者入院時(shí)WBC為(3.19～26.5)×109/L，Md為12.2×109/L，2例增高數(shù)值不詳，13例無記錄。42例患者入院時(shí)C反應(yīng)蛋白(CRP)為2～1 310 mg/L，Md為112 mg/L，1例增高但具體數(shù)值不詳。3篇附有CRP動(dòng)態(tài)變化圖的文獻(xiàn)中可以看出，引流成功后CRP水平逐漸下降至正常[2-4]。39例患者入院時(shí)血淀粉酶為13～1 946 IU/L，Md為133 IU/L，5例上升具體數(shù)值不詳，4例在正常范圍，其余患者未描述。3篇報(bào)道的8例AOSPD改善后血淀粉酶水平為14～194 IU/L，較入院時(shí)顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Z=2.521，P=0.012)。 9例入院時(shí)γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶為13～222 IU/L，血小板計(jì)數(shù)為(8.4～39.1)×109/L。大部分患者發(fā)病早期血WBC、CRP和血淀粉酶水平均增高，部分患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果正常，但無三者同時(shí)處于正常水平的報(bào)道。

4．影像學(xué)表現(xiàn)：63例AOSPD中54例胰管擴(kuò)張(直徑>4 mm)，7例無擴(kuò)張，2例不詳；33例胰管直徑3～19 mm，Md為8 mm，1例55 mm；42例有胰管結(jié)石(66.7%)，10例胰腺萎縮。總之，大部分AOSPD患者表現(xiàn)為胰管結(jié)石、胰管擴(kuò)張，但也有患者僅表現(xiàn)為胰管擴(kuò)張、胰腺腫大和CP的其他表現(xiàn)，而無胰管結(jié)石，同時(shí)亦無內(nèi)鏡操作史[5]。

5．胰液微生物培養(yǎng)：胰液多為膿性，培養(yǎng)提示常見病原菌為腸球菌、大腸桿菌、陰溝腸桿菌、鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌等。31例胰液培養(yǎng)陽性，病原菌為克雷伯菌屬(包括克雷伯桿菌、肺炎克雷伯桿菌、奧克西托克雷伯桿菌、植物克雷伯菌、法國克雷伯菌)13例，腸球菌7例，大腸桿菌5例，陰溝腸桿菌4例，星座鏈球菌2例，類桿菌、流感嗜血桿菌、α鏈球菌、牛鏈球菌、乳桿菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、維氏菌種、弗羅因德氏枸櫞酸桿菌、解鳥氨酸拉烏爾菌各1例。其余胰液未培養(yǎng)或結(jié)果不詳。

6．血培養(yǎng)：18例患者行血培養(yǎng)，4例培養(yǎng)陽性，分別為弗羅因德氏枸櫞酸桿菌、解鳥氨酸克雷伯菌、星座鏈球菌、嗜麥芽寡氧單胞菌；14例培養(yǎng)陰性，其中1例患者存在敗血癥；6例敗血癥或菌血癥患者中3例患者血培養(yǎng)與胰液培養(yǎng)的病原菌相同，1例未進(jìn)行胰液培養(yǎng)，其余患者不詳。

二、治療情況

63例AOSPD患者中36例行EPS，有記錄的23例EPS支架保留時(shí)間為7～98 d，Md35 d，2例患者分別于支架置入后240 d拔除和未見更多膿液引出即刻拔除。22例行內(nèi)鏡下鼻胰管引流術(shù)(endoscopic nasopancreatic drainage，ENPD)，其中2例ENPD后行EPS，1例因膿液黏稠ENPD引流不暢，后多次經(jīng)乳頭用網(wǎng)籃去除黏液。有記錄的8例ENPD引流時(shí)間為2～12 d，Md6.5 d，1例引流210 d后拔除，其余患者不詳。胰十二指腸切除術(shù)2例，胰管空腸吻合術(shù) 、縱向胰空腸吻合術(shù)伴ROUX-en-Y空腸吻合術(shù)(改良的普韋氏手術(shù))、僅使用抗生素治療及引流失敗追加ESWL 各1例，1例不詳。

有記錄的21例患者發(fā)病后禁食2～15 d，Md5 d；1例禁食42 d；其余患者禁食時(shí)間不詳。有記錄的5例患者ENPD后禁食1～11 d，Md3 d，其余患者不詳。有記錄的16例EPS后禁食1～9 d，Md3.5 d，其余不詳。有記錄的25例患者抗生素使用時(shí)間4～42 d，Md9 d。

三、AOSPD后治療

除1例患者不詳外，其余62例AOSPD患者的病情均有不同程度的改善，其中1例病情改善，但最終因髂腰肌膿腫死亡。26例患者病情改善后追加ESWL，3例追加胰十二指腸切除術(shù)，3例追加胰頭部十二指腸切除術(shù)，2例追加Frey手術(shù)，2例更換胰管支架，2例追加胰管內(nèi)取石，各有1例追加胰管支架置入術(shù)、胰體尾部切除術(shù)及其他外科手術(shù)；1例接受潑尼松治療，1例患者恢復(fù)S-1化療；1例患者復(fù)發(fā)，再次引流后有所改善；其余19例無其他特殊處理。

討 論

目前AOSPD的發(fā)病機(jī)制尚不明確?？赡芘c以下因素有關(guān)：(1) 胰腺分泌物中抑菌或殺菌物質(zhì)減少。正常胰腺通常可以抵抗感染，但在慢性胰腺疾病中這些抗菌物質(zhì)可能明顯受損或減少，使得胰腺更容易受到感染[6-10]。(2) 胰管阻塞。與膽管結(jié)石阻塞導(dǎo)致急性細(xì)菌性膽道感染類似，胰管結(jié)石阻塞被污染胰液的流出可能導(dǎo)致胰管感染。同時(shí)腫瘤本身及腫瘤產(chǎn)生的黏液亦可導(dǎo)致胰液瘀滯。值得注意的是，Wang等[11]報(bào)道1例因急性膽源性胰腺炎行膽管支架置入術(shù)后1個(gè)月并發(fā)AOSPD的病例，分析原因可能為術(shù)時(shí)乳頭括約肌切開不足和胰腺腫脹，以及支架過大加重了胰管流出道的梗阻。(3) 內(nèi)鏡操作。胰膽管內(nèi)鏡操作可直接或間接導(dǎo)致胰管的逆行性感染，其中間接感染如膽管括約肌切開術(shù)后十二指腸內(nèi)容物可回流到膽管。如果進(jìn)行膽管括約肌切開術(shù)的患者有共同的或共用的膽管和胰管括約肌，則十二指腸內(nèi)容物也可能回流到胰管中導(dǎo)致胰管的感染。Williams和Byrne[6]發(fā)現(xiàn)，僅將細(xì)菌注入胰管并不足以引起胰腺炎，只有存在其他因素時(shí)感染才有可能發(fā)生，但需要進(jìn)一步研究。(4) 腸道細(xì)菌易位。胰管插管抽出的胰液培養(yǎng)主要為腸內(nèi)菌群，這些菌群在十二指腸中很少檢測到，因此，腸內(nèi)菌群通過腸黏膜侵入體內(nèi)的情況亦可能存在，即可能通過血運(yùn)或淋巴循環(huán)的某種途徑導(dǎo)致阻滯的胰液感染。特別是飲酒可導(dǎo)致腸黏膜萎縮，腸道細(xì)菌易位，而本組統(tǒng)計(jì)的病例中大多數(shù)患者有飲酒史。此外，由于胰液的采集不是無菌操作，檢查過程中非炎性細(xì)菌混入的可能性亦不能排除[12]。(5) 糖尿病。糖尿病會(huì)使患者感染多種不常見的病原體?？赡芤?yàn)樘悄虿』颊叩闹行粤＜?xì)胞趨化、黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞吞噬和免疫功能障礙，使其對(duì)各種病原體的易感性增加[13-14]。(6) 其他因素。 1型自身免疫性胰腺炎(AIP)的特征是胰腺增大，主胰管不規(guī)則狹窄，不伴上游導(dǎo)管明顯擴(kuò)張。主胰管狹窄可導(dǎo)致胰液瘀滯，但1型AIP中嚴(yán)重的主胰管狹窄少見，因此不易引起AOSPD。如果AIP患者同時(shí)存在大量飲酒史或者出現(xiàn)胰腺萎縮，且合并嚴(yán)重的糖尿病等高危因素時(shí)，則并發(fā)AOSPD的可能性增加[15]。吸煙等對(duì)AOSPD的影響尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。

AOSPD患者的臨床表現(xiàn)無特異性，多表現(xiàn)為上腹痛、發(fā)熱，如果影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)主胰管梗阻伴不同程度擴(kuò)張、胰腺炎程度輕且僅限于遠(yuǎn)端胰腺[16]，或者主胰管在短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)張明顯[17]，結(jié)合血CRP水平明顯升高、血淀粉酶水平正?；蜉p度升高，應(yīng)考慮AOSPD。進(jìn)一步觀察到胰液為膿性，胰液培養(yǎng)結(jié)果陽性，或者通過胰管引流等處理可使腹痛和發(fā)熱等癥狀緩解，可明確診斷為AOSPD[12]。

CP患者腹痛急性加重，伴有發(fā)熱和血炎癥指標(biāo)升高，應(yīng)懷疑AOSPD可能，但需要與合并胰石的CP急性發(fā)作進(jìn)行鑒別，并盡可能進(jìn)行胰液培養(yǎng)。內(nèi)鏡逆行胰管造影(endoscopic retrograde pancreato-graphy，ERP)是AOSPD重要診斷手段，但可能導(dǎo)致胰腺炎惡化。因此，建議當(dāng)患者存在胰管結(jié)石導(dǎo)致胰管明顯閉塞和遠(yuǎn)端胰管擴(kuò)張時(shí)可試用ERP進(jìn)行診斷[12]。

此外，AOSPD需要與急性胰腺炎(AP)和CP急性發(fā)作鑒別，AOSPD伴CP時(shí)患者體溫較高，CP急性發(fā)作患者的體溫多逐漸升高。此外，可能因AOSPD伴CP的炎癥位于胰管內(nèi)，發(fā)病時(shí)血淀粉酶水平較低，而AP和CP急性發(fā)作時(shí)炎癥位于胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)，血淀粉酶一般升高≥3倍。影像學(xué)表現(xiàn)方面，AP的CT特征性表現(xiàn)為胰腺實(shí)質(zhì)增大，周圍脂肪間隙模糊，而大部分AOSPD伴CP的病例均未見上述表現(xiàn)。但在AOSPD伴CP時(shí)主胰管的直徑更大[18]。

AOSPD的治療措施包括即刻靜脈內(nèi)抗生素治療和胰腺導(dǎo)管減壓治療，后者包括內(nèi)鏡介入治療和外科手術(shù)治療[19- 20]?？股乜梢宰鳛橐痪€治療方案，但其療效短暫且不足。如果抗生素治療失敗，應(yīng)盡早進(jìn)行胰腺導(dǎo)管減壓[20- 21]。ENPD是一種外引流，方便獲取胰液樣本，并在需要時(shí)可進(jìn)行胰管造影。胰管引流導(dǎo)管很少被阻塞，且由于沒有進(jìn)行胰管切開等操作，可以保持胰管的完整性，但部分患者不能耐受留置鼻胰管。EPS由于無需留置鼻胰管，患者耐受性好，容易接受；但胰管支架容易阻塞，并可誘發(fā)胰腺炎，同時(shí)存在十二指腸液進(jìn)入胰管，破壞胰管完整性的可能。如果ENPD后危險(xiǎn)因素持續(xù)存在，為避免AOSPD的復(fù)發(fā)，當(dāng)胰管斷裂修復(fù)和AOSPD緩解后可放置EPS。如果在胰管破裂尚未修復(fù)或AOSPD持續(xù)期間用EPS交換ENPD，則帶有細(xì)菌的十二指腸液會(huì)通過胰管的破裂部分進(jìn)入胰周間隙引起嚴(yán)重的胰周感染，或通過破壞胰管黏膜而加重AOSPD[4]。此外，在內(nèi)鏡括約肌切開術(shù)后應(yīng)首選外科治療，因?yàn)閮?nèi)鏡支架可進(jìn)一步導(dǎo)致膽汁回流到胰管中，引起胰管的進(jìn)一步感染[20]。部分患者行胰管引流等治療后癥狀緩解，但又可再次發(fā)作。2011年Fujimori等[22]報(bào)道1例患者由于免疫抑制狀態(tài)并伴有胰腺流出道阻塞導(dǎo)致AOSPD復(fù)發(fā)，經(jīng)內(nèi)鏡下引流后患者病情改善。2016年磯野功明等[17]報(bào)道1例患者可能因ENPD引流不充分導(dǎo)致AOSPD復(fù)發(fā)，行EPS后患者病情改善。AOSPD癥狀改善后盡可能針對(duì)病因治療，如ESWL、胰十二指腸切除術(shù)等，以減少疾病復(fù)發(fā)。

綜上所述，AOSPD患者以中老年男性為主。主要病因?yàn)镃P，其次為胰腺腫瘤?；颊吲R床表現(xiàn)無特異性，多表現(xiàn)為上腹痛，可出現(xiàn)發(fā)熱、休克和血WBC明顯升高等膿毒血癥表現(xiàn)。影像學(xué)表現(xiàn)多為胰管不同程度擴(kuò)張，引流胰液為膿性且可培養(yǎng)出病原菌。AOSPD最主要的治療措施是根據(jù)病因選擇不同方式的胰管引流，包括內(nèi)鏡介入和外科手術(shù)等，尤以EPS和ENPD最為常見，經(jīng)過及時(shí)準(zhǔn)確的診斷及處理，短期預(yù)后良好。由于AOSPD可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，同時(shí)目前治療措施是明確、獨(dú)特且有效的，因此有必要提高對(duì)AOSPD的認(rèn)識(shí)，并在臨床實(shí)踐中加以鑒別。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突