慢性病與聽力損失相關(guān)性的研究進展

徐慧 莊益珍 張龍 張龍 王大輝 許亮文 楊磊

杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院（杭州310018）

目前全球人口中5%患有殘疾性聽力損失，其中65歲以上人口中，每三位就有一位患有聽力損失[1]。根據(jù)2006年第二次全國殘疾人調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國各類聽力殘疾人口總數(shù)達2780萬，是世界上聽力殘疾人數(shù)最多的國家[2]。目前，除遺傳、環(huán)境等因素外，慢性病也被認為與聽力損失具有相關(guān)性，慢性病影響內(nèi)耳微循環(huán)、脂質(zhì)代謝等從而導(dǎo)致聽力損失。

1 慢性病與聽力損失的概念

聽力損失是人耳聽覺敏感度下降的病理改變，包括輕到重度的聽力下降和耳聾。患者主要表現(xiàn)為聽不到或聽不清楚周圍的聲音，進而導(dǎo)致其社會適應(yīng)能力下降，甚至影響其心理健康。根據(jù)國際衛(wèi)生組織（WHO-1997）的定義，平均聽力閾值（氣導(dǎo)500，1000，2000，4000Hz的平均值）大于25dB即視為聽力損失，輕者稱重聽或聽力減退，重者稱耳聾或全聾。

盡管聽力損失已經(jīng)成為影響全球人口的常見疾病，但其發(fā)病機制仍然未得到完整闡述。聽力損失是由各種不同原因引起的人雙耳聽覺能力下降[3]。從病因?qū)W角度來看包括內(nèi)耳微循環(huán)障礙導(dǎo)致的缺血缺氧、代謝障礙、免疫因素等[4]。各類慢性病如高血壓、糖尿病等在它們的發(fā)生及病理變化過程中，會由于持續(xù)的微循環(huán)障礙造成血流減慢，使微血管淤堵痙攣，若表現(xiàn)在耳部，就會出現(xiàn)耳內(nèi)細胞缺血、缺氧，出現(xiàn)耳鳴、導(dǎo)致聽力損失。

慢性非傳染性疾病（慢性?。皇翘刂改撤N疾病，而是對一類起病隱匿，病程長且病情遷延不愈的疾病的概括性總稱。常見的慢性病包括心腦血管疾?。òǜ哐獕?、高脂血癥、冠心病等）、糖尿病、慢性腎炎、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺部疾病等。當(dāng)前，全球患高血壓糖尿病人數(shù)分別達到11.3億、4.22億[5,6]。在中國，全國慢性病患病率到達20%，確診慢性病患者人數(shù)已經(jīng)超過了2.6億[7]。

慢性病損害大腦、心臟、腎臟等重要臟腑器官、致殘率高，影響日常工作生活。慢性病不僅僅本身對身體造成傷害，大量研究發(fā)現(xiàn)慢性病患者聽力損失發(fā)生率高于正常人群，提示慢性病與聽力下降可能存在關(guān)聯(lián)[8,9]。慢性病患者中聽力損失多以雙側(cè)對稱性感音神經(jīng)性聾為主,主要表現(xiàn)為高頻聽力下降、伴發(fā)耳鳴、頭暈等癥狀。由于慢性病與聽力損傷二者皆嚴重影響個體生存質(zhì)量，二者的相關(guān)性越來越引起研究人員的重視，因此本文通過梳理國內(nèi)外學(xué)者相關(guān)的文獻研究，對常見慢性病與聽力損失的關(guān)系進行深入探析。

2 常見慢性病與聽力損失的關(guān)系

2.1 心血管疾病與聽力損失

由于內(nèi)耳對于血液循環(huán)敏感度高，心血管功能減退使內(nèi)耳微循環(huán)出現(xiàn)血流量不足與血管損傷等現(xiàn)象，損傷內(nèi)耳毛細胞導(dǎo)致聽力損失。Hull等[10]回顧過去60多年針對心血管疾病與聽力損失的研究，提示心血管系統(tǒng)損傷影響外周和中樞聽覺系統(tǒng)，改善心血管系統(tǒng)有助于改善聽力。常見的心血管疾病包括高血壓、高脂血癥、冠心病等。

2.1.1 高血壓與聽力損失

1962年開始有學(xué)者研究高血壓與聽力損失之間的關(guān)系，認為老年人的聽力分辨能力隨著血壓的上升而下降，同時提示高血壓可能是加速老年聾的主要因素[4]。目前高血壓影響聽力損失的機制尚未得到一致認定，具有較高認可度的理論為內(nèi)耳循環(huán)障礙論：內(nèi)耳動脈為終末動脈，動脈之間無側(cè)支循環(huán)，因此當(dāng)高血壓導(dǎo)致動脈硬化使得某一支動脈發(fā)生阻塞，不能由其他動脈血液進行補足，從而影響內(nèi)耳的血液循環(huán)，引起內(nèi)耳供血、供氧不足，導(dǎo)致細胞缺血、缺氧，促使聽覺器官衰退導(dǎo)致聽力損失[11,12]。

高血壓與聽力損失發(fā)生率相關(guān)研究：對于全人群來說，多數(shù)學(xué)者認為高血壓會提高人群患聽力損失風(fēng)險。2008年，Agrawal[8]等利用1999-2004年國家健康與營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)共5742名20-69歲公民，研究結(jié)果提示患高血壓人群聽力損失發(fā)生率在語頻和高頻分別為26%、47%，遠高于未患高血壓人群聽力損失發(fā)生率，分別為14%、26%。2015年，Lin[11]等利用54721名護士健康研究數(shù)據(jù)進行前瞻性隊列研究，結(jié)果提示患有高血壓可能會增加聽力損失的風(fēng)險，OR=1.04（95%CI 1.01～1.07）。但目前仍有少數(shù)學(xué)者認為二者之間并無關(guān)聯(lián)。2010年，Shargorodsky[13]等利用美國衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究人員數(shù)據(jù)進行隊列研究，提示聽力損失和心血管之間的關(guān)系存在性別差異。在男性中是否患有高血壓與聽力損失風(fēng)險無關(guān)。Oh等[14]利用37773名體檢人群進行大規(guī)模橫斷面調(diào)查分析高血壓與聽力損失，在調(diào)整年齡與糖尿病因素后，提示高血壓與聽力損失無關(guān)，OR=1.098（95%CI 0.934～1.628）。

2.1.2 血壓與聽力損失的聽閾研究

高血壓影響聽力損失全頻聽閾，但在高頻段影響更為顯著。2010年，劉維榮等[15]根據(jù)381位老人體檢結(jié)果進行分析，患有高血壓的老年人組高頻聽力均值為（29.5±10.33dB），同時患有高血壓、高血糖、高血脂的老年人組高頻聽力均值為（36.9±16.3dB），而對照組高頻聽力均值為（24.73±8.13dB），兩組人群與對照組之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2015年，金桂英[16]研究結(jié)果提示不同頻段高血壓組聽閾均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），推測高血壓對老年人全頻聽閾均有影響。2016年，刑奮麗等[17]研究表明患者同時患有高血壓、糖尿病其全頻聽閾（52±9.83dB）均高于對照組（39.66±8.36dB），而且在高頻中高于僅患有高血壓組或糖尿病組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），推測高血壓和糖尿病可能會共同促進老年性聾的發(fā)生。

2.1.3 高血壓與聽力損失的預(yù)后

高血壓在聽力損失預(yù)后方面影響較小，尤其在突發(fā)性聾中，多數(shù)學(xué)者認為高血壓的影響微弱。2016年，張艷霞等[18]利用1196例突發(fā)性聾患者分析預(yù)后影響因素，結(jié)果提示是否患有高血壓在突發(fā)性聾預(yù)后情況無明顯差異（χ2=1.998,P=0.573）。

2.2 高脂血癥與聽力損失

由于高脂血癥自身特性，血脂升高后細胞間黏附性加強；膽固醇升高會影響紅細胞變形及攜帶氧的能力；三酰甘油的代謝物可直接損傷血管、促進局部血栓形成，類似的作用皆會造成耳蝸缺血從而影響聽覺系統(tǒng)[4]。目前認為高脂血癥是老年聾發(fā)生發(fā)展的危險因素，且與年齡有協(xié)同效應(yīng)加速老年聾的發(fā)生。2008年白旭晶等[19]利用太原市4個社區(qū)50歲以上居民共1158例分析中老年人聽力障礙因素，結(jié)果顯示高血壓、高血糖、高膽固醇、高甘油三酯是聽力損失的危險因素，提示應(yīng)在中老年居民日常血壓、血糖、血脂檢測中加入聽力檢測，以便早期發(fā)現(xiàn)聽力損失，及早進行治療。但與馬春紅等[20]人研究結(jié)果不一致，馬春紅等人利用430例年齡大于60的社區(qū)居民分析社區(qū)老年人聽力障礙影響因素，結(jié)果顯示有無高脂血癥對于老年聽力障礙患病率無明顯差異，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.110,P=0.740）。

同時也有研究顯示高膽固醇血癥與特發(fā)性突發(fā)性感音神經(jīng)性聾相關(guān)。2013年，Chang等[21]利用臺灣保險數(shù)據(jù)庫進行大規(guī)模前瞻性隊列研究包括73957例研究對象，結(jié)果顯示患高膽固醇血癥人群比對照組聽力損失發(fā)生率增加了60%，患高膽固醇血癥人群同時患中風(fēng)、中風(fēng)及冠狀動脈疾病聽力損失發(fā)生率分別增加了48%、69%。提示高膽固醇血癥可能是特發(fā)性突發(fā)性感音神經(jīng)性聾的獨立危險因素，患者若患有中風(fēng)等合并癥時，聽力損失發(fā)生率增加。

2.3 其他心血管疾病與聽力損失

Kuo等[22]研究腦卒中與突發(fā)性聾的關(guān)系，提示腦卒中患者與未腦卒中患者相比，患突發(fā)性聾風(fēng)險增加71%（95%CI 1.24～2.36），Wu等[23]研究結(jié)果提示高血壓、冠心病合并患者與聽力損失相關(guān)，尤其是中高頻段。

3 糖尿病與聽力損失

自Jordao在1950年第一次報道了糖尿病患者合并感音神經(jīng)性聾后，國內(nèi)外越來越多專家學(xué)者開始研究分析糖尿病患者的聽力狀況。糖尿病不僅影響患者的脂質(zhì)代謝使耳蝸血管紋及外毛細胞變性，還會導(dǎo)致患者耳道上皮組織退化易引起耳內(nèi)感染，以上都有可能引起聽力下降[24,25]，基于對糖尿病患者尸體進行尸檢，觀察到內(nèi)聽道小動脈顯示出明顯的纖維狀墻壁增厚、內(nèi)腔變窄以及螺旋神經(jīng)節(jié)萎縮[26,27]。國內(nèi)外學(xué)者多數(shù)認為糖尿病與聽力損失相關(guān)。糖尿病引起的聽力損失類型是以雙側(cè)對稱性、漸進性、初期以高頻聽力受損為主等特征的感應(yīng)神經(jīng)性聾。當(dāng)前，國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者就病因集中于微血管病變、位聽神經(jīng)病變、遺傳和衰老等方面[11,28,29]。但具體影響機制尚不清楚，對聽力的危害程度、影響因素均有較大爭議。

3.1 糖尿病與聽力損失發(fā)生率

糖尿病患者耳聾的發(fā)生率為35%-50%，是正常人群耳聾發(fā)生率的兩倍[29]。2016年，孟巖等[30]研究提示糖尿病前期患者聽力損失發(fā)生率高于健康人群，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2008年Bainbridge等[31]利用美國1999-2004年國家健康和營養(yǎng)調(diào)查報告中共5140位小于69歲的人進行一個大樣本橫斷面調(diào)查的研究顯示，患有糖尿病人群不論是語頻還是高頻聽力損失發(fā)生率均高于未患有糖尿病人群，分別為39%與14%、61%與29%。2014年，Akinpelu等[32]利用meta分析回顧18篇2型糖尿病與聽力損失之間的關(guān)系，結(jié)果提示2型糖尿病輕度聽力損失發(fā)生率高于非2型糖尿病患者，OR=1.91（95%CI 1.47～2.490），且在各個頻率上，聽閾均高于非2型糖尿病患者（Z=3.68,P=0.0002），尤其是在高頻。

3.2 糖尿病影響聽力損失的相關(guān)因素

糖尿病對聽力損失的影響作用與性別、年齡、糖尿病病程、血糖控制程度等有關(guān)。性別方面，通常認為男性糖尿病患者聽力損失發(fā)生率高于女性。2015年，龔敬等[33]選取110例2型糖尿病患者進行研究，結(jié)果提示男性糖尿病患者更易患聽力損失，男女性之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.291,P=0.021）。Akinpelu等[32]認為不能對性別方面下結(jié)論，但承認隨著數(shù)據(jù)中男性比例上升，OR值隨之上升。多數(shù)學(xué)者認為由于患有糖尿病的人群多數(shù)以中老年人群為主，糖尿病與衰老發(fā)揮協(xié)同作用且認為在60歲以上人群中衰老的效應(yīng)大于糖尿病的效應(yīng)[33]。Austin等[34]利用302名士兵進行分析，結(jié)果提示在大于57歲組中，僅胰島素依賴組低頻聽力損失高于非糖尿病組，其余頻率以及非胰島素依賴組與非糖尿病組之間均無明顯差異，差異無統(tǒng)計學(xué)意義,因此，在老年人群中，糖尿病與聽力損失的關(guān)系仍待進一步研究。在糖尿病病程方面，部分學(xué)者認為病程與聽力損失呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，病程越長聽力損失越嚴重。Wu等[35]利用30只大鼠進行分析，結(jié)果提示受損的內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸束與糖尿病病程呈正相關(guān)。患者血糖得到控制后由于改善內(nèi)耳微循環(huán)，聽力受損狀況會得到改善。Wu等[36]利用28只雄性大鼠分析在噪音環(huán)境下胰島素組、非胰島素組和對照組在聽力受損后的恢復(fù)情況，結(jié)果顯示，在聽性腦干反應(yīng)（ABR）方面，三組均能恢復(fù)至原先水平，但是非胰島素組恢復(fù)時長大于胰島素組和對照組。在畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）方面只有胰島素組和對照組恢復(fù)至原先水平，而非胰島素組在整個觀察期內(nèi)仍未恢復(fù)至原先水平，提示胰島素有一定保護作用。黃國威等[37]研究提示與空腹血糖上升較慢組相比，空腹血糖上升較快組較先出現(xiàn)短聲誘發(fā)聽性腦干反應(yīng)I波潛伏期延長及短純音誘發(fā)8000Hz聽閾改變現(xiàn)象。

糖尿病與聽力損失的關(guān)系目前被多數(shù)學(xué)者認可，有一定臨床證據(jù)，通過對糖尿病患者尸體進行尸檢，發(fā)現(xiàn)了增厚的基底膜和動脈粥樣硬化性內(nèi)耳動脈狹窄，而在非糖尿病患者中并沒有發(fā)現(xiàn)，但仍需進一步研究以肯定因果關(guān)系。目前國內(nèi)外針對于二者之間關(guān)系的研究主要集中于影響機制、影響因素，但同樣局限于小樣本、橫斷面研究，難以證實明確的因果關(guān)系。

4 慢性腎臟疾病與聽力損失

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展，發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳血管紋與腎小球微小血管在結(jié)構(gòu)與功能方面具有相似性，腎臟具有維持機體水鹽平衡的功能，血管紋是耳蝸代謝最旺盛的部位，其中血管紋中的邊緣細胞與水鹽離子轉(zhuǎn)運關(guān)系十分密切[38]。腎臟近球小管細胞的管腔膜與內(nèi)耳血管紋中的邊緣細胞在表面皆具有微絨毛、褶皺等結(jié)構(gòu)。同時腎小管與血管紋均存在Na＋K＋—ATP酶分布以維持電解質(zhì)平衡。腎臟與內(nèi)耳具有抗原相似性，以上構(gòu)成了腎臟與內(nèi)耳聯(lián)系的基礎(chǔ)。另外高血壓、糖尿病是慢性腎臟疾病的危險因素，而高血壓、糖尿病自身即是聽力損失危險因素。

4.1 中醫(yī)“腎主耳”理論與實證研究

中西醫(yī)學(xué)中對于“腎”的概念不同，但都指出腎與耳關(guān)系密切。中醫(yī)分為理論研究與實證研究。最早于春秋時期提出腎主耳理論，指的是腎開竅于耳，主藏精，腎氣充實則耳聰，腎氣虛敗則耳聾，腎氣不足則耳鳴，腎精的盛衰盈虧影響聽覺[39]。實證研究中發(fā)現(xiàn)腎虛患者中耳聾比例高于非腎虛患者，同時利用動物實驗證明“補腎則耳聰”理論，服用傳統(tǒng)滋陰補腎藥物，通過提高腎臟功能，減少耳毒性藥物對聽功能的損害或直接促進內(nèi)耳細胞功能活動。

4.2 西醫(yī)腎與耳危險因素研究

西醫(yī)始于1927年通過對Alport綜合征分析，提出耳聾與腎炎的相關(guān)性。目前針對二者關(guān)系研究主要包括慢性腎臟疾病本身及治療方式對聽力功能的影響。目前普遍認為慢性腎臟疾病患者以雙側(cè)漸進性感音神經(jīng)性聽力損失為主，涉及所有頻率，以高頻為主。發(fā)生率由于聽力損失標準及入選條件不同差異較大，且多為小樣本研究。2015年，Seo等[40]進行大樣本研究，在排除年齡、性別、高血壓等各項混雜因素后，提示慢性腎臟疾病是聽力損失的危險因素（OR=1.25，P＜0.001）。目前爭議的熱點集中于治療方式對于聽力損失的影響。針對腎移植患者，研究顯示由于提高了腎臟功能從而改善了聽力下降情況。而針對采取血液透析治療方式，結(jié)論則呈現(xiàn)不同觀點。單次血液透析對聽力情況無明顯影響，長期血液透析無明顯負面效應(yīng)[41]，但亦有研究顯示進行血樣透析患者在低頻段聽力具有一定改善作用[42]。

慢性腎臟疾病與聽力損失關(guān)系普遍被認可，研究局限同上述類似，局限于小樣本、橫斷面研究，影響機制仍待持續(xù)研究。

5 抑郁癥與聽力損失

目前關(guān)于二者關(guān)系的研究集中于兩方面。一方面為抑郁癥可能是聽力損失的危險因素。突發(fā)性聾患者在患病前期大多處于壓力大、精神緊繃煩躁狀態(tài)，體內(nèi)易產(chǎn)生一系列應(yīng)激反應(yīng)，血液中腎上腺素和去甲腎上腺素濃度增高，出現(xiàn)內(nèi)耳微循環(huán)障礙致突發(fā)性聾[43]。同時治療抑郁癥藥物可能具有耳毒性。動物研究報道，舍曲林對順鉑耳毒性具有保護作用從而導(dǎo)致聽力損失。另一方面聽力損失患者患有抑郁癥比例高于聽力正常人群。美國18歲以上聽力正常人群患抑郁癥比例為5.9%，而聽力損失患者為11.4%[44]。亦有研究表明抑郁癥患病率隨聽力損失嚴重程度而增加。聽力損失人群由于溝通交流出現(xiàn)障礙，易出現(xiàn)孤僻、減少交流從而導(dǎo)致抑郁。

6 總結(jié)

慢性病與聽力損失關(guān)系復(fù)雜，幾十年來不斷有針對各種慢性病與聽力損失的新研究，從現(xiàn)有研究結(jié)果來看，證實部分慢性疾病與聽力損失存在一定的關(guān)聯(lián)性，慢性病由于自身特性常伴有血管硬化、代謝障礙等，若表現(xiàn)在耳部易引起內(nèi)耳缺血缺氧，從而導(dǎo)致聽力下降。但由于慢性病自身病理復(fù)雜且存在各類并發(fā)癥，因此研究結(jié)果在具體的影響機制、發(fā)生率等方面存在爭議，仍待進一步研究。國內(nèi)尚無大規(guī)模針對聽力損失與慢性疾病的系列研究，疾病種類集中于高血壓、糖尿病等，針對其他慢性疾病較少，后續(xù)研究者可從此方面入手。