肺氣腫治療藥物研究進(jìn)展

崔曉云 張勉

（中國(guó)藥科大學(xué)生藥學(xué)研究室 南京 210039）

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive Pulmonary disease，COPD)，簡(jiǎn)稱慢阻肺，2018年GOLD報(bào)告將其定義為一種不完全可逆的、以氣流受限呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。肺氣腫作為其主要病理表征之一，隨病變的發(fā)生發(fā)展主導(dǎo)地位愈加明顯，主要表現(xiàn)為肺部終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端氣道彈性減退，過度膨脹、充氣和肺容積增大或同時(shí)伴有氣道壁破壞。其發(fā)病率、死亡率居全球十大疾病的第三位，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)及患者家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。西醫(yī)西藥對(duì)于肺氣腫起效迅速，能有效改善肺功能，目前多種藥物已應(yīng)用于臨床治療。中醫(yī)藥在肺氣腫的治療上也以其辨證論特有方式發(fā)揮著一定作用。本文就近年來肺氣腫的治療藥物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.西藥治療肺氣腫

1.1 糖皮質(zhì)激素類

糖皮質(zhì)激素以其抗炎抗過敏提高機(jī)體免疫力的作用，改善急性加重期肺氣腫患者肺功能及動(dòng)脈血氧不足，雖不能顯著降低病死率，卻可降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并縮短住院時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量[2]。雷思等[3]經(jīng)調(diào)研總結(jié)，霧化吸入激素相比全身激素治療，不良反應(yīng)少，安全性高，療效更確切；趙春榮等[4]經(jīng)臨床證實(shí)，地塞米松對(duì)肺氣腫的治療效果較好；劉偉峰等[5]表示，由于糖皮質(zhì)激素不能直接擴(kuò)張支氣管，急性加重期患者經(jīng)霧化吸入布地奈德聯(lián)合特布他林較基礎(chǔ)單一藥物療效更為突出，為臨床聯(lián)合用藥提供了有力依據(jù)。

1.2 支氣管擴(kuò)張劑

支氣管擴(kuò)張劑可擴(kuò)張支氣管、松弛支氣管平滑肌，緩解氣流受限，在治療COPD中處于中心地位。依據(jù)不同的作用機(jī)制可分為β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物及甲基黃嘌呤類藥物。

β2受體激動(dòng)劑通常分為藥效4～6h的短效制劑和超過12h的長(zhǎng)效制劑。其短效制劑主要有非諾特羅、沙丁胺醇和特布他林；長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑以沙美特羅、福莫特羅、茚達(dá)特羅和維蘭特羅應(yīng)用最為廣泛[6]，藥效持久，安全性高。茚達(dá)特羅現(xiàn)已獲FDA及SFDA批準(zhǔn)用于穩(wěn)定期COPD患者的維持治療，Kornmann等[7]發(fā)現(xiàn)，與沙美特羅相比，茚達(dá)特羅能更有效改善患者的肺功能及呼吸困難，有望廣泛用于治療COPD。

抗膽堿藥主要有氧托溴銨、異丙托溴銨、噻托溴銨和格隆溴銨。前兩種為短效抗膽堿藥物，吸入后可迅速阻斷M受體，擴(kuò)張支氣管，藥效持續(xù)6～8h，常用于COPD急性期的治療。后兩者為臨床常用長(zhǎng)效抗膽堿藥物，可長(zhǎng)久擴(kuò)張支氣管，增加通氣量，改善肺功能，噻托溴銨是世界上第一個(gè)每日用藥一次的吸入性抗膽堿藥物[8]。

甲基黃嘌呤類藥物也稱茶堿類，可舒張支氣管平滑肌，抗炎，輔助免疫調(diào)節(jié)，以氨茶堿和茶堿緩釋片較為普遍。氨茶堿可通過口服或肌肉注射、靜脈給藥。經(jīng)張淑娟、舒國(guó)華等[9-10]在臨床比較研究中證明，多索茶堿比氨茶堿的治療效果更優(yōu)。但因其副作用較多，現(xiàn)已較少應(yīng)用。

1.3 白三烯受體拮抗劑

白三烯是白細(xì)胞重要的趨化劑和激動(dòng)劑，是哮喘的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)之一，被抑制后可有效改善肺功能和哮喘癥狀，目前臨床常用的白三烯受體拮抗劑有扎魯司特、普魯斯特和孟魯司特，可以抑制炎性細(xì)胞趨化。有研究表明[11]，孟魯司特治療中重度穩(wěn)定期COPD可有效降低uLTE4水平，改善肺功能、提高患者的生活質(zhì)量。

1.4 磷酸二酯酶-4抑制劑

羅氟司特[12]是一種長(zhǎng)效磷酸二酯酶-4抑制劑，有較好的抗炎效果，可以降低中重癥COPD患者急性加重頻率，改善肺功能。2011年羅氟司特已被FDA批準(zhǔn)用于COPD的治療，成為治療COPD的一顆新星。

2.中藥治療肺氣腫

《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣》指出該病主癥為“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”。本虛標(biāo)實(shí)是其基本病理特征，本虛為肺、脾和腎虛，標(biāo)實(shí)則指痰濁血淤。中藥方劑臨床證明，采用益氣健脾、活血化瘀、清肺祛痰等療法對(duì)肺氣腫患者多途徑、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)，可有效緩解患者病情、提高患者生存質(zhì)量。眾多中醫(yī)名家[13]經(jīng)臨床驗(yàn)證，益氣健脾化痰方、參芪補(bǔ)肺湯、厚樸麻黃湯、補(bǔ)肺健脾方等方劑對(duì)慢性阻塞性肺氣腫有顯著療效，復(fù)發(fā)率低，安全性高且費(fèi)用低，值得臨床借鑒及應(yīng)用。

3.中西藥結(jié)合治療肺氣腫

臨床上COPD的治療主要以西藥為主，但效果遠(yuǎn)未達(dá)到預(yù)期，學(xué)者輔以中藥，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合治療COPD較單純應(yīng)用西藥治療，肺功能有明顯的治療差異，優(yōu)于單純應(yīng)用西藥治療。呼樹國(guó)[14]用蘇子降氣丸聯(lián)合多索茶堿治療，有效率可達(dá)86.67%，遠(yuǎn)高于對(duì)照茶堿組；馮仲成等[15]以養(yǎng)陰清肺湯聯(lián)合西藥，扶正祛邪，標(biāo)本兼治，療效顯著且無明顯副作用，值得臨床廣泛使用。

4.小結(jié)

慢性阻塞性肺氣腫已成為呼吸系統(tǒng)疾病研究的重點(diǎn)之一，其病因和發(fā)病機(jī)制雖未明確，但國(guó)內(nèi)外學(xué)者在細(xì)胞、受體及分子水平方面不斷努力著，力求找到更確切的治療機(jī)制，中醫(yī)研究更是不曾間斷。辨證分型，西藥緩解輔助中藥治本，注重個(gè)體化治療，中西結(jié)合，為更多肺氣腫患者帶來生的希望。