劉勝教授治療三陰性乳腺癌經(jīng)驗(yàn)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上 海 2 00032

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）均陰性，人類(lèi)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表達(dá)陰性或熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)基因無(wú)擴(kuò)增的一種特殊類(lèi)型乳腺癌。TNBC好發(fā)于40歲左右女性，約占所有類(lèi)型乳腺癌的15%～20%。與其他類(lèi)型乳腺癌比較，該類(lèi)型乳腺癌病理類(lèi)型多為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，組織學(xué)分級(jí)多為Ⅲ級(jí)[1]。Dent等[2]研究認(rèn)為T(mén)NBC確診后的3年內(nèi)發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的概率是其他類(lèi)型乳腺癌的4倍，但5年后的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率顯著下降。

根據(jù)2018版《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南》[3]，TNBC患者的術(shù)后輔助化療方案中蒽環(huán)類(lèi)藥物、紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用仍為Ⅰ類(lèi)推薦。靶向及免疫抑制劑、內(nèi)分泌治療等僅用于晚期TNBC的治療，且收效甚微。在西醫(yī)治療不斷探索的同時(shí)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)中藥可以抑制TNBC腫瘤細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[4]。中醫(yī)古籍中對(duì)乳腺癌記載為“乳巖”，《瘍科心得集·辨乳癖乳痰乳巖論》中記載：“乳瘍之不可治者，則有乳巖……凡犯此者，百人百死?！盵5]林佩琴[6]在《類(lèi)治證裁》中提出：“乳巖結(jié)核色白，屬陰，類(lèi)由凝痰?！鄙虾Ｖ嗅t(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院劉勝教授治療TNBC經(jīng)驗(yàn)豐富，筆者在跟師過(guò)程中體會(huì)深刻，茲將其相關(guān)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 正虛邪實(shí)，風(fēng)痰瘀毒合而為病

1.1痰瘀毒的形成是疾病的先決條件 乳巖的發(fā)生不外乎內(nèi)因與外因共同致病，其中毒邪為關(guān)鍵因素。劉勝等[7]認(rèn)為乳巖是“六淫伏毒”與“七情郁毒”作用日久，五臟蓄積而致“癌毒內(nèi)生”的結(jié)果。高憩云[8]在《外科問(wèn)答》中提出：“病名翻花巖，與乳巖仿佛，由肝郁不舒，木火鴟張而得，甚不易治?！备螢閯偱K，喜調(diào)達(dá)，婦人七情不暢易致肝氣郁結(jié)，肝木易克脾土，導(dǎo)致脾氣失于健運(yùn)，津液不化則痰濕內(nèi)生。氣不行則血不利，氣郁固有血瘀，痰濁與血瘀互結(jié)阻塞乳絡(luò)，導(dǎo)致乳房結(jié)塊，在癌毒的催化作用下變?yōu)槿閹r，正如《外科證治秘要》中所述：“……此名乳痰，即乳巖之根也?！盵9]

1.2正虛邪實(shí)為總的病機(jī)特點(diǎn) 《素問(wèn)·評(píng)熱病論》中所言“邪之所湊，其氣必虛”，認(rèn)為人體自身稟賦缺陷或臟腑機(jī)能虧損的情況下，邪氣往往致病。乳巖的發(fā)生為痰瘀毒互結(jié)的結(jié)果，痰瘀毒相互膠著，又影響臟腑氣機(jī)的條達(dá)、氣血的充盛，故而影響沖任二脈氣血運(yùn)行，致使五臟陰陽(yáng)失調(diào)、沖任失調(diào)?；矢ζG利等[10]對(duì)126例乳腺癌術(shù)后患者進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)及中醫(yī)證型分析，發(fā)現(xiàn)氣虛型占58.7%，沖任失調(diào)占27.8%，這兩者成為乳腺癌術(shù)后的主要證型。劉靜等[11]分析了108例TNBC患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)TNBC患者主要特征為虛實(shí)夾雜，其中虛證主要為氣陰兩虛與沖任失調(diào)。因此肝、脾、腎等五臟功能的虧損，正氣的虧虛成為乳巖發(fā)病的根本。然而在正虛的基礎(chǔ)上，往往又有邪實(shí)的表現(xiàn)，例如TNBC患者多在神疲乏力的同時(shí)伴有焦慮及失眠的癥狀。因此，TNBC的病機(jī)特點(diǎn)以正虛為主，伴有邪實(shí)，表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜。

1.3風(fēng)挾毒邪流竄為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵 劉師認(rèn)為，TNBC關(guān)鍵病機(jī)在于痰、瘀、毒膠著之后產(chǎn)生的內(nèi)生之邪，即內(nèi)風(fēng)。癌毒是痰濁、血瘀產(chǎn)生的重要條件，痰濁、血瘀加重癌毒的致病，三者相互膠著，極易化熱。肝為厥陰之臟，厥陰經(jīng)是兩陰交盡、一陽(yáng)初生之經(jīng)?！端貑?wèn)·天元紀(jì)大論》曰：“厥陰之上，風(fēng)氣治之?！碑?dāng)痰瘀毒膠著化熱后，勢(shì)必會(huì)影響全身陰陽(yáng)氣機(jī)的出入，而肝臟為陰陽(yáng)出入的樞紐，因此痰瘀毒化熱后導(dǎo)致肝臟“和風(fēng)”轉(zhuǎn)為“賊風(fēng)”，乘機(jī)妄動(dòng)于內(nèi)[12]。風(fēng)邪“善行，易走竄”，但厥陰之風(fēng)顯象特點(diǎn)與一般風(fēng)證不同，其風(fēng)性為陰陽(yáng)動(dòng)蕩而乘虛內(nèi)竊之賊，不能外徹體竅，引動(dòng)筋脈，但可以攻沖于胸腹臟器之間[13]。因此，風(fēng)挾毒邪流竄至其他臟腑是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，此與TNBC患者術(shù)后容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床特征相吻合。因此，劉師認(rèn)為T(mén)NBC主要因痰瘀毒互結(jié)，郁于體內(nèi)，日久化熱，導(dǎo)致厥陰之風(fēng)挾毒流竄所致。預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵在于養(yǎng)肝柔肝、解毒祛風(fēng)，安未受邪之地。

2 扶正祛邪為治療總綱

2.1健脾補(bǔ)腎為基礎(chǔ) TNBC患者術(shù)后正虛因脾腎虧虛、沖任不調(diào)；邪實(shí)乃因痰瘀毒風(fēng)互結(jié)。劉師認(rèn)為調(diào)攝沖任即為調(diào)理五臟陰陽(yáng)關(guān)系。沖、任二脈皆起于胞中，沖脈的“沖”字有要道之意，任脈的“任”字有妊養(yǎng)之功，故可知沖任與調(diào)配全身氣血息息相關(guān)。全身氣血調(diào)和需五臟陰陽(yáng)關(guān)系平衡，《靈樞·逆順?lè)适荨菲杏性疲骸胺驔_脈者，五臟六腑之海也，五臟六腑皆稟焉。”脾為先天之本、腎為后天之本，因此調(diào)補(bǔ)五臟應(yīng)從脾、腎入手。劉師傳承了陸德銘教授“扶正祛邪”法[14]，常用黨參、白術(shù)、茯苓益氣健脾，培補(bǔ)后天之本；久病及腎，運(yùn)用仙靈脾溫腎陽(yáng)、填腎精。

2.2解毒祛風(fēng)為關(guān)鍵 因痰瘀毒是導(dǎo)致TNBC的主要病理因素，因此治療上應(yīng)著重化痰祛瘀、清熱解毒之法。劉師運(yùn)用莪術(shù)、石見(jiàn)穿活血化濁，龍葵、半枝蓮清熱解毒。痰瘀毒互結(jié)后化熱，導(dǎo)致厥陰風(fēng)擾，侵襲他臟，因此柔肝、解毒、息風(fēng)成為預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。夏枯草味苦、辛、性寒，歸肝、膽經(jīng)，苦能泄降，辛能疏化，具有平肝解郁、散結(jié)消腫之功效。夏枯草在乳腺疾病中應(yīng)用廣泛，既往多用于乳腺增生、乳腺纖維瘤等良性疾病的治療，隨著研究的深入，越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)夏枯草對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制作用。吳元肇等[15]發(fā)現(xiàn)夏枯草口服液對(duì)ER陽(yáng)性型人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡作用。彭博等[16]發(fā)現(xiàn)夏枯草提取物總環(huán)烯醚萜能夠抑制TNBC腫瘤細(xì)胞增殖，其機(jī)制與抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2-絲裂原活化蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase1/2-mitogen activated protein kinase，ERK1/2-MAPK）信號(hào)通路的激活相關(guān)，從而能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的黏附、運(yùn)動(dòng)和侵襲能力，最終發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。

3 中西醫(yī)相結(jié)合，全程管理，綜合治療

乳腺癌目前臨床上均采用綜合治療，倡導(dǎo)對(duì)TNBC患者實(shí)行全程管理[17]?；颊咴诓煌闹委煏r(shí)期表現(xiàn)出不同的病機(jī)特點(diǎn)，因此劉師對(duì)于不同時(shí)期的患者，應(yīng)用不同的治療策略。

TNBC患者化療期間整體表現(xiàn)為正虛為主的狀態(tài)，此階段常見(jiàn)的不良反應(yīng)有以惡心嘔吐為主的胃腸道反應(yīng)，以白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板降低為主的骨髓抑制，以及肝功能異常等，中醫(yī)辨證以脾虛痰濕、氣血虧虛為主。中藥應(yīng)以扶正減毒為主，祛邪藥物宜減半，輔助化療順利進(jìn)行，可加重健脾和胃、益氣養(yǎng)血的藥物。如胃腸道反應(yīng)較重者多用薏苡仁、紫蘇葉、吳茱萸、黃連、砂仁、半夏、竹茹和胃止嘔；化療期間白細(xì)胞降低者用懷牛膝、制黃精益氣養(yǎng)血；針對(duì)肝功能損傷，可用雞骨草、茵陳、平地木、田基黃清熱利濕以降酶。放療期間因照射導(dǎo)致組織灼傷，部分患者會(huì)表現(xiàn)為氣陰兩虛的證型，劉師多用南沙參、天麥冬、玄參益氣養(yǎng)陰；部分患者往往會(huì)出現(xiàn)苔白膩、脈濡滑的痰濕中阻征象，此時(shí)可應(yīng)用澤瀉、蒼術(shù)、半夏、陳皮等健脾化濕祛痰的藥物?；熂胺暖熃Y(jié)束后進(jìn)入鞏固期，此時(shí)因?yàn)門(mén)NBC缺乏其他治療手段，在此階段應(yīng)加重祛邪藥物的比例。此階段的患者經(jīng)歷放化療，多有氣血紊亂、陰陽(yáng)失衡的表現(xiàn)，如失眠焦慮、手足麻木、二便不調(diào)、胃口欠佳等。此時(shí)，在扶正祛邪的基礎(chǔ)上，應(yīng)注意緩解癥狀。劉師治療此階段患者多從健脾、通腑、安眠著手，使得全身氣機(jī)通暢、陰陽(yáng)平衡。針對(duì)失眠焦慮者多用首烏藤、合歡皮、淮小麥、大棗、炙甘草養(yǎng)心安神；潮熱者多用百合、知母、關(guān)黃柏清熱養(yǎng)陰；針對(duì)化療后出現(xiàn)記憶力及認(rèn)知功能障礙者，多用石菖蒲、熟地、遠(yuǎn)志養(yǎng)心填精；針對(duì)紫杉醇類(lèi)藥物化療后出現(xiàn)手足麻木者，多用桂枝、芍藥、雞血藤養(yǎng)血和營(yíng)、通絡(luò)祛風(fēng)。

吳濤等[18]研究發(fā)現(xiàn)，TNBC轉(zhuǎn)移部位最多為肺（55.5%），其次為骨（40.5%）、肝（33.6%）、腦（17.4%）。不同于其他類(lèi)型乳腺癌，TNBC多出現(xiàn)腦、肺、肝等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。如果患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況，在應(yīng)用二線化療或姑息化療方案的同時(shí)，也可以結(jié)合中藥治療。劉師根據(jù)以往臨床經(jīng)驗(yàn)，肺轉(zhuǎn)移者多應(yīng)用石上柏、葶藶子、大棗；腦轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為腎陽(yáng)虛者，運(yùn)用真武湯效果較佳，以天麻、川芎、澤瀉等對(duì)癥治療也可取得不錯(cuò)療效；肝轉(zhuǎn)移者多用藤梨根、巖柏、野葡萄藤、虎杖；骨轉(zhuǎn)移多用女貞子、補(bǔ)骨脂、附子。

4 病案舉隅

患者謝某，女，47歲。2016年3月1日體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)左乳腫塊，在上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院病理穿刺確診為浸潤(rùn)性癌，遂行左乳單純切除及左側(cè)前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。術(shù)后病理：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ⅲ級(jí)，大小1.5cm×1.2cm×1cm，脈管浸潤(rùn)，神經(jīng)未見(jiàn)侵犯，前哨淋巴結(jié)0/4。免疫組化：ER-、PR-、HER-2（2+）、Ki-67（80%+），F(xiàn)ISH基因檢測(cè)無(wú)擴(kuò)增。排除化療禁忌后行EC×4續(xù)貫T×4標(biāo)準(zhǔn)方案化療，化療結(jié)束后無(wú)藥物干預(yù)。2016年11月8日初診，患者自覺(jué)神疲乏力，手足麻木，夜間難以入睡，胃納可，二便尚可。查體：一般情況可，左乳缺如，左胸壁可見(jiàn)一長(zhǎng)約10cm的手術(shù)疤痕，愈合良好，右乳外上象限觸及散在片狀結(jié)節(jié)，質(zhì)中軟，活動(dòng)可，兩腋下及鎖骨上下未及腫大淋巴結(jié)。苔薄白，邊有齒痕，脈滑細(xì)。辨證屬脾虛痰凝、沖任失調(diào)，治擬健脾補(bǔ)腎、調(diào)攝沖任。方用：黨參12g，白術(shù)9g，茯苓15g，生米仁 18g，桂枝 9g，芍藥 12g 鹿角片 6g，仙靈脾 15g，莪術(shù) 30g，石見(jiàn)穿 30g，首烏藤 30g，合歡皮15g，仙鶴草 15g，龍葵 30g，半支蓮 30g，夏枯草 9g。共28劑，每劑藥物煎煮兩次，兩次藥液混合約300mL，早、晚餐后半小時(shí)服用。

2016年12月9日復(fù)診?；颊叻盟幬?個(gè)月后，自訴無(wú)明顯不適，手足麻木較前緩解，精神較振，夜寐易驚醒。在原方基礎(chǔ)上加煅磁石30g，共28劑，服用方法同前。

2017年1月8日三診。患者訴夜寐較前好轉(zhuǎn)，時(shí)有咳嗽，無(wú)咳痰，無(wú)發(fā)熱惡寒，無(wú)鼻塞流涕。外院復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能均正常，腫瘤指標(biāo)及乳腺彩超均未見(jiàn)明顯異常。原方基礎(chǔ)上去仙鶴草，加桔梗6g，共28劑，服用方法同前。囑患者忌服燕窩、西洋參、大劑量維生素E等雌激素含量較多的保健品，注意放松心情，適當(dāng)鍛煉。患者隨訪至今，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。

5 結(jié)語(yǔ)

TNBC因缺乏目前公認(rèn)有效的治療靶點(diǎn)而成為難治性乳腺癌。劉師基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論，根據(jù)TNBC的臨床特征，總結(jié)出新的病因病機(jī)，為T(mén)NBC的治療提供了新的思路。劉師認(rèn)為痰瘀毒互結(jié)為發(fā)病基礎(chǔ)，化熱生風(fēng)為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素，以此為基礎(chǔ)提出健脾補(bǔ)腎、解毒祛風(fēng)的治療原則，并且倡導(dǎo)TNBC患者的治療應(yīng)中西醫(yī)結(jié)合綜合治療，并應(yīng)全程管理，中藥治療的應(yīng)用不僅僅在西醫(yī)綜合治療后，而應(yīng)該與西醫(yī)治療手段同步進(jìn)行。但應(yīng)注意的是，中藥的運(yùn)用應(yīng)根據(jù)患者不同的治療時(shí)期有所側(cè)重，不能一刀切。為確定中藥治療對(duì)TNBC患者生存的影響，以及進(jìn)一步明確中藥治療介入的最佳時(shí)間，本課題組目前正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的臨床研究，以期為中藥防治TNBC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供更多的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。