帕金森病治療研究進展

梁紅紅 朱紅燦 祝清勇 岳培建 李莉

作者單位：450000 鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理改變?yōu)楹谫|內多巴胺能神經(jīng)元的選擇性丟失。臨床上表現(xiàn)為靜止性震顫、肌張力增高、運動遲緩和姿勢平衡障礙等運動癥狀，以及嗅覺減退、睡眠障礙等非運動癥狀。目前PD的發(fā)病機制尚未完全明了，PD的防治成為國內外研究的熱點課題之一。超過1%的60歲以上人口受PD影響，隨著人口的老齡化，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。目前治療PD的傳統(tǒng)藥物，主要是基于增加腦內多巴胺遞質，包括復方左旋多巴(L-dopa，LD)、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B抑制劑、兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑，其中左旋多巴復方制劑是最有效的對癥治療藥物，對PD整個病程均有一定療效。但傳統(tǒng)藥物治療PD的作用是有限的，只能改善癥狀并不能阻止病情的進展，而且還存在諸多不良反應，隨著病程進展以及多巴胺神經(jīng)元的丟失治療效果也逐步降低。隨著基礎和臨床研究的不斷深入，PD的治療取得了很大的進展，本文對當前PD傳統(tǒng)藥物治療以外治療方面，包括藥物劑型的轉變、免疫療法、基因療法、干細胞療法、腦深部電刺激術、磁共振引導下聚焦超聲術、運動療法七個方面對PD的研究進展進行綜述。

1 藥物劑型的轉變

迄今為止，PD的治療主要是基于紋狀體內的外源性多巴胺替代，LD仍是治療PD的首選藥物。口服制劑因其肝臟首過效應顯著，生物利用率低，由于血腦屏障的存在，進入腦內的藥量較少，影響其臨床療效。近年來一些新的藥物劑型逐漸涌現(xiàn)，它可以通過改變藥物結構、改變給藥途徑等增加藥物利用。

1.1藥物結構的轉變研究者設計了許多方法來增加此類藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性：(1)腦室內直接給藥：腦室內直接給藥是通過將導管直接插入腦室的腦脊液中，將藥物輸送于腦內，經(jīng)回流入靜脈循環(huán)作用于腦實質，除了高昂的手術費用以外，還有對手術技術要求高以及感染的風險。(2)暫時破壞血腦屏障：通過高滲溶液、血管活性藥物等暫時打開血腦屏障促進藥物滲透，目前安全性尚未可知。(3)制備具有親脂性表面的載體，包括脂質體、納米顆粒、樹枝狀聚合物以及膠束[2-3]；(4)將化學基團添加到所需物質中以增強其滲透性(前藥途徑)。

由于PD患者需長期服藥，上述前兩種方式在PD中治療的應用均受到限制。目前研究最多的是載體以及前藥途徑。 Kuma等[4]研究發(fā)現(xiàn)鼻內遞送司來吉蘭納米乳劑用于改善抗氧化劑缺陷和多巴胺水平，這種途徑可使藥物有效遞送至大腦而不通過血腦屏障，研究表明載藥納米乳劑是無毒的，輸送入腦內是安全的。在過去的幾十年中，前藥方法的使用引起了越來越多的關注。通過酯、酰胺、二聚酰胺及環(huán)狀結構的化學修飾來合成多巴胺和LD前藥，這類藥物能溶于水和脂質，可完全被胃腸道吸收而無任何化學降解或代謝，并能通過血腦屏障，在腦中產(chǎn)生治療作用的多巴。目前左旋多巴甲酯前藥已上市，并可與卡比多巴聯(lián)合使用[5]。

1.2給藥途徑的轉變

1.2.1持續(xù)皮下注射：阿撲嗎啡是一種短效的多巴胺激動劑，化學穩(wěn)定性差，首過效應顯著，置入阿撲嗎啡皮下注射泵可以穩(wěn)定給藥，實現(xiàn)持續(xù)性多巴胺能刺激，單獨使用或與左旋多巴連用，可以改善進展期PD的關期發(fā)作和異動癥。

1.2.2持續(xù)十二指腸輸注：左旋多巴/卡比多巴凝膠持續(xù)腸道輸注系統(tǒng)，在空腸內左旋多巴可以快速被吸收，顯著增加開期，治療運動波動和減少異動。

1.2.3透皮貼劑：目前臨床常用的貼劑為優(yōu)普洛(羅替高汀貼片)，該藥于2018年6月在我國獲批上市，它可以提供24 h持續(xù)穩(wěn)定的藥物釋放，實現(xiàn)了持續(xù)多巴胺能給藥，可以有效改善患者的運動癥狀和非運動癥狀，延緩運動并發(fā)癥的發(fā)生，為PD患者提供了新的治療選擇。

2 免疫療法

目前PD的免疫療法主要是針對α-突觸核蛋白(α-syn)的免疫治療，其他免疫療法包括過繼轉移和免疫抑制。過繼轉移是將淋巴細胞從PD免疫供體向受體的轉移，而免疫抑制僅降低效應免疫細胞的數(shù)量或功能，這兩種免疫治療目前研究較少。本文主要對針對α-syn的免疫治療進行分析。

最近的一項研究發(fā)現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在著淋巴脈管系統(tǒng)，為免疫系統(tǒng)功能障礙相關的神經(jīng)炎性疾病和神經(jīng)退行性疾病的病因及治療提供了新的線索[6]。目前普遍認為α-syn的聚集是PD發(fā)病機制的核心所在，α-syn的聚集不僅具有神經(jīng)毒性作用，也對突觸功能和信號的傳遞產(chǎn)生影響，在PD的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要作用。α-syn作為內源性或外源性抗體的靶點，當抗體與α-syn特異性結合后，小膠質細胞則可通過自噬溶酶體途徑對抗原抗體復合物加以清除。α-syn是PD免疫治療試驗的靶點，主動免疫和被動免疫兩種免疫療法均已經(jīng)在PD中進行探索。

2.1主動免疫主動免疫是利用動物自身的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對α-syn的抗體。Valera等[7]用重組人α-syn免疫α-syn轉基因小鼠，使其產(chǎn)生高親和力的針對α-syn C-末端的抗體，觀察到接受治療的小鼠神經(jīng)元細胞體及顳葉皮層突觸中α-syn聚集的減少。臨床試驗中，主動免疫主要有PD01A和PD03A兩種人源化免疫原，目前已完成了PD01A對PD早期患者的Ⅰ期臨床試驗，在32例受試者中，50%的受試者可在血清中檢測到針對α-syn的特異性抗體，少數(shù)受試者在腦脊液中也存在一定的滴度，但疫苗的療效仍需在未來的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中繼續(xù)研究。PD03A對早期PD患者的Ⅰ期臨床試驗即將啟動。主動免疫存在一些潛在的缺點，神經(jīng)炎性反應是較為常見的不良反應，同時也觀察到了治療對象之間抗體應答存在變異性。盡管存在這些風險，理論上主動免疫仍具有優(yōu)勢，因為其可能產(chǎn)生更強大和持久的體液免疫反應，可能產(chǎn)生比被動免疫更高的抗體水平[7]。

2.2被動免疫被動免疫是直接給予針對α-syn不同區(qū)域的單克隆抗體。PD被動免疫主要藥物有PRX002、BⅡB054、BAN0805人源化抗體。PRX002是一項針對α-syn C末端的IgG單克隆抗體的化合物，在60例早期PD患者的第Ⅰ階段研究中證明在12周內耐受良好[8]，Ⅱa階段的研究正在進行中。BⅡB054是靶向α-syn N末端的化合物，目前針對健康受試者和早期PD患者的單劑量遞增的BⅡB054研究正在招募受試者。BAN0805對PD寡聚體α-syn具有親和力，該藥物也將進入臨床評估。被動免疫的一個主要優(yōu)點是如果出現(xiàn)不良事件，能夠減少劑量或可能停止治療。

盡管有臨床前試驗證實免疫療法能夠減少腦內α-syn聚集并改善幾種PD動物模型的行為結果，但免疫療法如何實現(xiàn)這一點的細節(jié)仍不清楚?，F(xiàn)有研究表明，早期對PD患者的免疫治療和α-syn積聚之前的免疫治療有可能成為預防疾病進展的最有效的方法[9]，故推測免疫療法對于預防或者早期治療PD具有廣闊的前景。綜上，免疫療法是一種有希望的治療PD的方法，針對α-syn的主動和被動免疫的臨床前研究具有積極的臨床意義[10]。

3 基因療法

基因治療是一種旨在通過基因修飾神經(jīng)細胞來緩解相關癥狀甚至逆轉疾病進展來治療疾病的一種方法?；蛑委熂夹g通過將目的基因導入特定腦區(qū)影響特異性蛋白質表達，此療法有可能延緩多巴胺能神經(jīng)元的丟失或糾正神經(jīng)遞質失衡。目前已有報道5種基因治療PD的臨床試驗，這些試驗包括對癥治療以及疾病修飾治療。對癥治療是通過轉導參與神經(jīng)遞質合成的基因來增加多巴胺的產(chǎn)生，旨在改善臨床癥狀而不改變疾病進程，包括芳香族L-氨基酸脫羧酶(AADC)基因、谷氨酸脫羧酶(GAD)基因、酪氨酸羥化酶(TH)-AADC-三磷酸鳥苷環(huán)水解酶(GCH)基因的體內轉移；疾病修飾治療嘗試恢復受疾病過程影響的多巴胺能神經(jīng)元功能，包括膠質源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)基因和Neurturin基因兩種神經(jīng)營養(yǎng)因子基因的體內轉移。雖然目前基因治療仍處于實驗階段，尚未用于臨床，但是很多研究者認為其有希望成為PD治療的一類新藥。將目的基因轉移到靶細胞，需要選擇合適的載體，目前對于載體的研究也越來越受到關注。

3.1基因治療的臨床試驗

3.1.1AADC基因：AADC是多巴胺合成的關鍵酶，通過提高左旋多巴向多巴胺轉化的效率來進行多巴胺替代治療。腺相關病毒(Adeno-associated virus，AAV)介導的AADC基因轉移至6例PD患者的殼核的Ⅰ期臨床試驗已經(jīng)啟動，采用統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)評分、運動狀態(tài)日志和PET追蹤AADC等多項指標進行評估，治療后6個月UPDRS評分顯示未服藥狀態(tài)的運動功能平均提高了46%，PET顯示FMT(AADC示蹤劑)活性增加了56%，后來的隨訪發(fā)現(xiàn)其中兩名患者FET攝取持續(xù)增加長達96周[11]。

3.1.2GAD基因：GAD是γ氨基丁酸(GABA)合成的限速酶，其通過調控丘腦底核的代謝率，釋放更多的GABA，改善PD的運動癥狀。雙側丘腦底核經(jīng)立體定向技術注射AAV-GAD的隨機雙盲試驗[12]中研究了45例PD患者，治療組22例，假手術對照組23例，對照組接受輸注硬膜內無菌生理鹽水(無腦內滲透)代替AAV-GAD。治療后6個月，治療組UPDRS評分結果較對照組略有改善但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.19)，治療后MRI未見丘腦底核損害，不良反應相對輕微，以頭痛和惡心最為常見。隨后進行12個月的隨訪報告顯示，在AAV-GAD組中，左旋多巴誘導的運動障礙的每日持續(xù)時間在12個月時顯著下降(P=0.03)，而假手術組未改變[13]。

3.1.3TH-AADC-GCH基因：TH-AADC-GCH基因的體內轉移，利用參與多巴胺產(chǎn)生的三個基因，不僅通過恢復AADC活性，而且通過多巴胺能和非多巴胺能神經(jīng)元進一步增加內源性左旋多巴以增加紋狀體內的多巴胺，TH和GCH催化人體內從膳食酪氨酸合成左旋多巴，再通過AADC轉化為多巴胺。目前這三基因療法已被證實可以增加PD動物模型中細胞外紋狀體多巴胺水平，人體臨床試驗正在進行中。

3.1.4GDNF基因：體外和體內研究都表明GDNF可以保護多巴胺神經(jīng)元，GDNF與多巴胺能神經(jīng)元的產(chǎn)前發(fā)育有關，而且對于這些神經(jīng)元的出生后存活至關重要。Palfi等[14]通過慢病毒載體介導將GDNF基因輸送至多巴胺能耗盡的老年猴PD模型中的紋狀體細胞，結果表明GNDF可以調節(jié)老年猴大腦的可塑性并可以通過將紋狀體神經(jīng)元轉化為具有多巴胺能表型的細胞來彌補多巴胺能細胞的丟失。Eslamboli等[15]在用6-羥基多巴胺(6-OHDA)損傷普通絨猴黑質紋狀體4周前，將重組腺相關病毒介導的GDNF(rAAV-GNDF)注射到一部分猴子的黑質紋狀體中，發(fā)現(xiàn)rAAV-GNDF處理的猴子中40%的多巴胺細胞存活，而未處理的猴子只有21%的多巴胺細胞存活，在一些rAAV-GDNF處理的猴子紋狀體中觀察到了完整的多巴胺能纖維，表明rAAV-GDNF治療可能至少部分地阻止了紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的喪失。

3.1.5Neurturin基因：Neurturin(NTN，GDNF異構體的類似物)也可以改善老年猴[16]和PD動物體內多巴胺能神經(jīng)元的活性。一項向殼核和黑質致密部注入Neurturin基因，臨床隨訪觀察Neurturin基因的安全性和有效性的研究，Ⅰ期臨床試驗證實了6例PD患者Neurturin基因治療對殼核和黑質致密部的耐受性，2年的隨訪中沒有發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥?；诖?，進行Ⅱ期雙盲對照試驗，結果顯示Neurturin基因治療是安全的且耐受性良好，但遺憾的是未發(fā)現(xiàn)Neurturin基因臨床治療PD有效，盡管在次要結果上有日常運動波動評分明顯改善，但在主要終點事件上UPDRS運動評分未見改善。盡管Neurturin基因治療令人失望，但使用其他GDNF基因治療PD的研究正在進行中。

3.2基因治療的載體目前，基因轉移的載體主要有病毒載體和非病毒載體。腺相關病毒和慢病毒載體是唯一已應用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床基因治療試驗的載體[17]。有效的靶向基因遞送過程復雜，因為基因載體不能穿透血腦屏障，因此臨床實驗必須依賴于入侵性腦內基因載體注射。研究表明非病毒載體，特別是多功能微泡，提供了另一種基因載體的選擇，因為微泡可以通過微泡殼修飾而選擇性地聚集在目標區(qū)域。另外，微泡的物理結構可使它們通過聚焦超聲觸發(fā)在感興趣的區(qū)域釋放內化的基因[18]，研究發(fā)現(xiàn)聚焦超聲波與微泡結合可使血腦屏障無創(chuàng)、局部和可逆性開放，這種技術的出現(xiàn)為基因治療PD提供一種新的無創(chuàng)治療途徑，可能成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種可行的新技術。

4 干細胞療法

干細胞療法是將細胞移植到病灶處并進行分化，重建功能正常的細胞或組織，從而達到治愈疾病的目的。目前研究用于治療PD的干細胞來源廣泛，主要有胚胎干細胞、間充質干細胞、神經(jīng)干細胞以及誘導多能干細胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)，目前研究最多的是iPSC，而間充質干細胞移植目前還沒有成功的臨床試驗報道。

4.1iPSC移植研究者們通過將不同類型的干細胞移植入PD動物模型腦內，發(fā)現(xiàn)其可以分化為多巴胺能神經(jīng)元，從而改善PD模型的癥狀。

重編程iPSC的出現(xiàn)為PD患者移植治療提供一個有前景的細胞替代資源[19]。iPSC是通過誘導重編程的方法，將已分化成熟的體細胞誘導成具有胚胎干細胞特性的細胞。誘導重編程所需的體細胞，通常來源于PD患者和健康成人的皮膚成纖維細胞、毛囊角化細胞、肝細胞和造血細胞[20]。Wernig等[21]首先通過將成纖維細胞重編程誘導分化為多巴胺神經(jīng)元移植到單側6-OHDA損傷的PD大鼠模型中，移植區(qū)移植細胞軸突生長，存活情況較好，大鼠運動癥狀改善，結果顯示了PD的大鼠模型中iPSC衍生的多巴胺神經(jīng)元的治療潛力，在移植和行為測試的9只動物中，有8只含有大量宿主腦的局部神經(jīng)支配，并且在行為測試中與假接種動物相比旋轉行為顯著恢復。但在嚴密的形態(tài)學檢查時，發(fā)現(xiàn)了非神經(jīng)組織的組織學結構，提示有畸胎瘤存在。在動物移植模型中，移植后發(fā)生畸胎瘤仍然是干細胞治療的主要并發(fā)癥。日本的一項臨床前研究表明人類iPSC衍生的多巴胺能祖細胞存活并作為中腦多巴胺能神經(jīng)元在用神經(jīng)毒素MPTP處理的PD靈長類動物(食蟹獼猴)模型中起作用，移植后猴子的自發(fā)運動增加，這些細胞至少兩年內沒有在腦中形成任何腫瘤[22]，提示這種方法有望用于臨床上治療PD患者。國際干細胞公司在澳大利亞墨爾本啟動了第一個使用iPSC治療PD患者的臨床試驗正在研究中。iPSC細胞來源可來源于自體細胞，減少了免疫排斥反應，且避免了倫理限制，是一種有希望的治療PD的方法，但iPSC還有許多問題需要解決，iPSC具有不受控制的增殖能力，轉化的神經(jīng)元是否保留其原始來源的“表觀遺傳記憶”仍有待確定。

4.2胚胎干細胞移植盡管胚胎干細胞移植在PD動物模型中成功應用，但由于胚胎的獲取過程伴隨著胚胎的毀損，使該技術受到倫理方面的爭議，因此胚胎干細胞技術近年來已出現(xiàn)逐漸被其他干細胞所取代的趨勢。

4.3神經(jīng)干細胞移植最近，一項針對PD患者的神經(jīng)干細胞移植的Ⅰ期臨床研究，21例PD患者以一定的時間間隔(7～57個月)將胚胎干細胞來源的神經(jīng)干細胞移植到雙側紋狀體中，結果顯示患者運動功能明顯改善并且無明顯副作用[23]，這提示神經(jīng)干細胞移植可能是治療PD的一種安全有效的方法。

5 腦深部電刺激術

腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)是通過腦立體定位儀在特定神經(jīng)核團植入電極，給予低頻或高頻電刺激來抑制神經(jīng)元的異常電活動，達到治療疾病的目的。PD患者DBS靶點核團多位于基底節(jié)或者丘腦。丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)、蒼白球內側部(globus pallidus internus，GPi)和丘腦腹中間核(ventral intermedius nucleus of the thalamus，VIM)的DBS是PD的一種特征性對癥治療方法，可使紋狀體區(qū)多巴胺代謝活性增加，改善PD運動癥狀。刺激VIM可以改善PD的震顫癥狀，但對運動遲緩、僵直等癥狀無治療作用，因此VIM-DBS僅適合以震顫癥狀為主且無法采用其他治療靶點的PD患者。STN和GPi的DBS是改善運動癥狀和控制由左旋多巴治療導致的長期運動并發(fā)癥(如劑末現(xiàn)象和異動癥)的有效選擇。GPi DBS似乎對減少運動障礙有直接影響，接受該手術的患者通常在手術后不能耐受較低劑量的左旋多巴，但仍可以明顯減少運動障礙，GPi DBS對于維持或需要更高水平的多巴胺能治療劑量的情況尤其有價值，而STN-DBS可明顯減少多巴胺能藥物用量[24-25]。少數(shù)患者可完全停藥而單用DBS控制癥狀，且STN DBS耗電較少，因此國內目前常用的PD治療靶點是STN，但GPi DBS對PD異動癥的直接抑制作用優(yōu)于STN DBS，因此，對于有異動癥的患者，應根據(jù)疾病的特點選擇適宜的靶點。最近的一項隨機試驗發(fā)現(xiàn)[26]，對90例PD患者DBS治療后(GPi組47例，STN組43例)隨訪3年發(fā)現(xiàn)，與GPi組相比，STN組非藥物狀態(tài)的UPDRS運動部分評分改善較多〔中位數(shù)(上，下四分位數(shù))分別為GPi組 33(23，41)，STN組 28(20，36)，P=0.04)〕，而在認知、情緒和行為結果等綜合評分中沒有明顯差異(P=0.69)?？傮w來說，大多數(shù)學者認為STN DBS在運動功能改善方面優(yōu)于GPi DBS，而且STN DBS術后多巴胺藥物用量明顯減少，結合經(jīng)濟效益，更多學者將STN作為PD DBS首選治療靶點。

PD除了靜止性震顫、肌強直和運動遲緩三大主癥外，疾病進展期還會出現(xiàn)如凍結步態(tài)、姿勢不穩(wěn)、吞咽障礙和語言困難等中線癥狀。DBS傳統(tǒng)刺激靶點如STN和GPi對緩解四肢震顫、僵直和運動遲緩癥狀效果好，但對治療中線癥狀療效缺乏證據(jù)，還可能損害中線功能[27]。腳橋核(pedunculopontine nucleus，PPN)在維持運動中起到一定作用，DBS刺激PPN可改善凍結步態(tài)等中線癥狀[28]。目前，由于DBS刺激PPN如何改善中線癥狀的具體機制尚不清楚，療效不確定，仍需大樣本臨床試驗驗證，因而該靶點也未獲FDA批準用于治療PD。

6 磁共振引導下聚焦超聲術

磁共振引導下聚焦超聲(magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRgFUS)是一種新興的無創(chuàng)治療技術。MRgFUS通過定向毀損治療靶點而達到治療疾病的目的。將超聲波傳送至組織內部，于治療靶區(qū)匯聚為焦點，形成聲強較高的聚焦區(qū)，通過超聲的熱效應、機械效應和空化效應使得焦點處的病變組織產(chǎn)生瞬間高溫，誘導靶區(qū)組織產(chǎn)生凝固性壞死，達到熱消融的效果。同時，由于周邊的正常組織及超聲通道通過的其他區(qū)域的組織并沒有達到足以產(chǎn)生凝固性壞死的高溫，因而不會受到損傷。PD癥狀的出現(xiàn)與基底節(jié)區(qū)運動回路的破壞密切相關，PD的手術治療針對的是與患者主要癥狀相關的運動回路的特定區(qū)域，如DBS的常見靶點STN、GPi和Vim等，這些區(qū)域目前也被作為MRgFUS治療PD的潛在靶點。但目前治療PD癥狀的最佳靶點，以及是否應該針對不同的患者使用不同的靶點均不清楚。此外，行雙側治療的安全性也不明確。Magara等[29]首次使用MRgFUS在13例震顫為主的PD患者中進行了蒼白丘腦束切斷術(pallidothalamic tractotomy，PTT)，對9例患者通過重復使用最終溫度(52℃～59℃之間)4～5次，治療3個月后評估結果顯示這9名患者的平均UPDRS評分降低60.9%，這項研究表明MRgFUS PTT具有一定的可行性、安全性和有效性。Na等[30]對左旋多巴誘導的運動障礙的PD患者首次使用MRgFUS單側蒼白球毀損術，該患者在術后1周停用左旋多巴藥物狀態(tài)下的UPDRS-Ⅲ評分降低了61%，UPDRS總分降低了53%，并且即使在手術后6個月，UPDRS總分降低了70%。MRgFUS使目標腦組織發(fā)生凝固性壞死，幾乎沒有發(fā)生顱內出血或感染的手術并發(fā)癥的風險。但是MRgFUS是一種微創(chuàng)手術，一旦脫靶，存在靶點周圍組織損傷長期持續(xù)的風險，而且隨著疾病進展運動癥狀逐漸惡化，當癥狀發(fā)生明顯惡化，進行重復手術時潛在的療效和安全性仍有待確定[31]。此外，MRI引導下以脈沖模式提供適中水平的聚焦超聲能量可以用于安全地打開血腦屏障以用于局部遞送治療劑(包括蛋白質、基因和基于細胞的療法)作為PD等神經(jīng)退行性疾病的潛在恢復性治療[32-34]。MRgFUS對于治療中樞系統(tǒng)疾病及藥物靶向傳遞方面的研究還處于實驗室及初步臨床試驗階段，是目前研究的熱門方向。

7 運動療法

近年一些研究表明，運動療法可減少慢性氧化應激，保護多巴胺神經(jīng)元并促進神經(jīng)重構，進而改善PD癥狀。目前針對PD的運動訓練主要包括水療、太極拳、氣功、舞蹈、有氧跑步機鍛煉、漸進式抗阻力鍛煉等。

研究發(fā)現(xiàn)有氧運動可以保護患者的神經(jīng)和神經(jīng)通路，Muhlack等發(fā)現(xiàn)左旋多巴的作用在練習有氧運動時有所改善。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)物理運動療法作為藥物的補充治療可以取得很好的效果[35]，對PD患者進行姿勢及平衡協(xié)調功能訓練，可以改善患者運動遲緩、姿勢異常，降低跌倒風險。一項隨機對照試驗研究[36]，比較水療和陸上康復療法對PD患者平衡的影響，該研究表明，水療組在閉眼搖晃面積、平衡量表評分(Berg平衡量表、特異性活動平衡自信量表)、跌倒結果評分(跌倒日志、跌倒功效量表)、39項帕金森病調查表評分與陸上康復治療組相比均有較好的效果(P<0.05)。水療組跌倒率的降低可能是因為水中運動訓練可以激活本體感受器，這種感覺傳入可同時激活皮層感覺相關區(qū)域及運動相關區(qū)域，進而控制姿勢，維持平衡。這提示水療法可能是PD患者平衡功能障礙的一種可能的治療方式，可能改善姿勢穩(wěn)定性，降低受保護條件下的跌倒率。該試驗有必要進行進一步的隨訪期研究，以評估隨著時間的推移，平衡能力是否會持續(xù)改善，以及哪種水運動方案可以更有效的用于PD的平衡訓練。

在不同類型的平衡練習中，太極拳訓練是一種最有效的干預手段，它包含了重心轉移、運動控制、軀體轉向等，充分鍛煉PD患者在運動過程中把握身體重心和調整姿勢的能力，增加下肢運動的穩(wěn)定性和靈活性，可以用來改善老年人的平衡和姿勢穩(wěn)定性[37]。健身氣功是類似太極拳的另一種有氧運動，研究發(fā)現(xiàn)[38]氣功鍛煉可顯著改善PD患者的肌肉硬度、功能性步行能力、手眼協(xié)調性、穩(wěn)定性和平衡性，有助于改善運動遲緩、肌強直、姿勢平衡障礙等。針對PD患者采用的舞蹈形式包括探戈、華爾茲、交誼舞、傳統(tǒng)希臘舞等，舞蹈訓練有助于改善PD患者協(xié)調性及精神狀態(tài)，提升生活質量。PD患者有氧跑步訓練是在特制的跑步機上，有充分的保護和監(jiān)護前提下進行的走步鍛煉，可提高PD患者步行能力，改善其步態(tài)，提高有氧耐力。PD患者的漸進式抗阻力訓練主要是指進行伸膝和屈肘動作，可以提高PD患者肌肉控制能力，改善震顫癥狀。盡管對所有PD患者推薦適量的運動訓練，在疾病的各個階段似乎也都是有效的，但鍛煉的最佳類型、持續(xù)時間尚不明確，目前還處于研究階段。

綜上所述，PD的治療研究取得了很大的進展，但仍需要大規(guī)模臨床試驗的支持，隨著研究的不斷深入，PD的治療方式越來越多樣化，已有一些新的藥物劑型、DBS、運動療法在臨床中實踐，免疫療法、基因療法、干細胞療法、MRgFUS都是目前研究的熱門方向。目前的治療只能延緩疾病進展，免疫療法、基因療法、干細胞療法以期從根本上治愈PD，在未來的PD治療中有著非常廣闊的前景。PD是一種終身性疾病，需要注意加強對PD患者的全程管理，對于不同的治療方法其原理不同，制定個體化治療策略，以期達到最佳治療療效，提高生活質量，降低不良反應。