益氣養(yǎng)陰法在原發(fā)性肝癌患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后發(fā)熱中的運(yùn)用*

王欣慧 劉曉利 黨志博 李夢(mèng)閣 江宇泳 王憲波 楊志云

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心 (北京, 100015)

原發(fā)性肝癌(PLC)是臨床上常見(jiàn)惡性腫瘤，全球每年P(guān)LC的發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第5位，病死率居第3位[1]。目前其微創(chuàng)治療方法有很多種，其中肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是臨床應(yīng)用最廣泛的方法之一，它是失去肝切除術(shù)治療機(jī)會(huì)的PLC患者的首選治療方案[2]。但臨床中TACE治療的副作用常見(jiàn)，主要包括發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐等一系列消化道癥狀。其中，發(fā)熱是最為常見(jiàn)的副作用之一?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于發(fā)熱患者的治療，多采取補(bǔ)液以及退熱對(duì)癥處理，但對(duì)于部分高熱患者而言，雖有一定的療效，但發(fā)熱容易反復(fù)，反復(fù)高熱可持續(xù)10d左右[3]。

據(jù)研究報(bào)告，中藥聯(lián)合TACE治療PLC患者，近期療效較單純TACE治療可提高2～3倍，并明顯提高患者生活質(zhì)量[4]?，F(xiàn)有臨床研究新發(fā)現(xiàn)，中藥對(duì)PLC患者TACE術(shù)后發(fā)熱的退熱療效確切[5]。

1 中醫(yī)對(duì)TACE術(shù)后發(fā)熱的認(rèn)識(shí)

術(shù)后發(fā)熱的原因主要是由于肝動(dòng)脈TACE后腫瘤急性壞死所引起的[6]，在中醫(yī)學(xué)屬“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇。而內(nèi)傷發(fā)熱病因復(fù)雜多樣，張介賓《景岳全書(shū)》中總結(jié)道：“至若內(nèi)生之熱則有因飲食而致者，有因勞倦而致者，有因酒色而致者，有因七情而致者，有因藥餌而致者，有因過(guò)暖而致者，雖其所因不同，……在內(nèi)者但當(dāng)察臟腑之陰陽(yáng)”。分析審視肝癌患者TACE術(shù)后發(fā)熱，其病因主要是長(zhǎng)期肝內(nèi)瘤體消耗，加之TACE術(shù)后瘤體急性壞死化為痰瘀，及化療藥物緩釋引動(dòng)火熱毒邪等綜合作用，致使氣血、脾胃等損傷，氣血陰陽(yáng)失衡，進(jìn)一步出現(xiàn)臟腑功能失調(diào)，加之瘤體壞死之痰瘀及化療藥物引動(dòng)之熱毒交結(jié)，蘊(yùn)而發(fā)熱。在臨床實(shí)踐中，筆者發(fā)現(xiàn)TACE術(shù)后發(fā)熱往往以氣虛證型及陰虛證型或氣陰兩虛證型最為多見(jiàn)。

脾胃為人體氣機(jī)升降之樞紐，脾升胃降，從而心火得以下降，腎水得以上升。而PLC患者往往由于腫瘤長(zhǎng)期消耗，正氣大傷，脾胃升降失司,氣機(jī)不暢，致使心腎水火不交，水不制火，從而相火偏亢化為“陰火”。所謂“陰火”，是李杲為闡述內(nèi)傷發(fā)熱的病機(jī)所提出的概念[7]。李杲依據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“人以胃氣為本”“夫胃為水谷之海，飲食入胃，游溢精氣，上輸于脾；脾氣散精，上歸于肺；通調(diào)水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行，合于四時(shí)五臟陰陽(yáng)，揆度以為常也”，得出內(nèi)傷發(fā)熱的病機(jī)為“既脾胃虛衰，元?dú)獠蛔?，而心火?dú)盛?！边M(jìn)而闡明了“陰火”的實(shí)質(zhì)：“心火者，陰火也，起于下焦，其系系于心，心不主令，相火代之；相火，下焦胞絡(luò)之火，元?dú)庵\也。火與元?dú)獠荒軆闪?，一勝則一負(fù)。脾胃氣虛，則下流于肝腎，陰火得以乘其土位。”臨床常表現(xiàn)為體溫低熱不退,或時(shí)高時(shí)低,伴有乏力、食少懶言、大便溏稀難以成形、心悸氣短等,舌體胖嫩,邊有齒痕,脈沉細(xì)而無(wú)力。

《素問(wèn)·生氣通天論》有載：“陰平陽(yáng)秘,精神乃至，陰陽(yáng)離決，精氣乃絕?！?即陰氣平和，陽(yáng)氣固密，二者協(xié)調(diào)，才可進(jìn)行正常的生命活動(dòng)。而這種生理平衡一旦被打破，則會(huì)出現(xiàn)陰陽(yáng)偏盛偏衰的病理轉(zhuǎn)機(jī)，導(dǎo)致疾病發(fā)生。陰陽(yáng)是相互拮抗、此進(jìn)彼退、此消彼長(zhǎng)的一對(duì)矛盾體，二者需要通過(guò)相互斗爭(zhēng)、相互制約和相互排斥來(lái)維持陰陽(yáng)之間的動(dòng)態(tài)平衡。陰虛不能制陽(yáng)，陽(yáng)獨(dú)亢于外，則出現(xiàn)陰虛陽(yáng)亢之虛熱證。TACE術(shù)后發(fā)熱便是陰陽(yáng)失衡的典型表現(xiàn)。由于長(zhǎng)期瘤體消耗，致使氣血不足，臟腑虛損，往往出現(xiàn)氣陰不足之表現(xiàn)，加之TACE術(shù)后瘤體急性壞死化為痰瘀內(nèi)邪，痰瘀互結(jié)，蘊(yùn)而化熱；或因化療藥物引動(dòng)火熱毒邪積聚或應(yīng)用大量退熱藥物后，發(fā)汗太過(guò)，氣隨津脫，氣津耗傷，甚或傷陰，陰液虧虛，致使陰不能制陽(yáng)，虛陽(yáng)外越，而致發(fā)熱。陰不足而陽(yáng)偏亢，臟腑失養(yǎng)，甚則趨于衰敗，無(wú)力抵御內(nèi)外邪氣，則發(fā)熱愈甚。陰不制陽(yáng)，進(jìn)一步傷陰，繼則陰竭而陽(yáng)獨(dú)亢，相火妄動(dòng)，可蘊(yùn)熱化毒，若熱毒亢盛，則發(fā)熱更熾。臨床中常表現(xiàn)為中低熱，尤以午后或晚間為主，肢倦神疲，食少納呆，手足心灼熱，舌燥咽干，甚或煩渴引飲，舌紅有裂紋，少苔或無(wú)苔，脈細(xì)數(shù)。

TACE術(shù)后發(fā)熱屬“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇，臨床中一般給予對(duì)癥退熱處理，但治療效果多不理想。中醫(yī)診療可緊扣病機(jī)，抓住根本，進(jìn)行辨證施治，對(duì)退熱及控制腫瘤均可起到積極作用，從而提高患者生活質(zhì)量，降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于TACE術(shù)后發(fā)熱，因其皆為PLC患者，肝內(nèi)腫瘤長(zhǎng)期消耗，定氣血虧虛，臨癥時(shí)應(yīng)更重顧護(hù)脾胃，切不可見(jiàn)熱退熱，濫用苦寒藥物，戕伐脾胃。本病總屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜之證。實(shí)熱當(dāng)瀉，宜疏肝、活血等；虛熱宜補(bǔ)，需用益氣、養(yǎng)陰之法治其氣虛、陰虛之本，而達(dá)除其標(biāo)熱之功。虛中夾實(shí)者，治療最為復(fù)雜，內(nèi)有實(shí)邪，補(bǔ)之無(wú)效，甚則加重病情，正氣不足，攻之不受，故治療當(dāng)扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，以補(bǔ)為要，即以益氣養(yǎng)陰為綱，兼以化痰逐瘀，清熱解毒。

正氣不足是其發(fā)病的關(guān)鍵所在，故扶正應(yīng)貫穿疾病各階段，治療TACE術(shù)后發(fā)熱時(shí)亦是如此，即治應(yīng)標(biāo)本兼顧，以扶正為要，對(duì)緩解病情及控制腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展、轉(zhuǎn)移均可起到積極作用?！秲?nèi)經(jīng)·藏象學(xué)說(shuō)》有云：“是故五臟主藏精者也，不可傷，傷則失守而陰虛，陰虛則無(wú)氣，無(wú)氣則死矣?！弊阋?jiàn)精傷陰虛的嚴(yán)重性。TACE術(shù)后患者陰傷明顯，故在TACE術(shù)后發(fā)熱的治療上亦應(yīng)重視滋陰，防微杜漸，防止病情進(jìn)一步發(fā)展。

2 TACE術(shù)后發(fā)熱治療當(dāng)選益氣養(yǎng)陰法

“甘溫除熱”法是以性味甘溫之品為主藥，治療因中氣不足或氣虛血虧而致的內(nèi)傷熱證及虛人外感發(fā)熱的一種方法[8]。李杲在系統(tǒng)地闡述內(nèi)傷發(fā)熱的病因病機(jī)后，總結(jié)出其治法為“惟當(dāng)以甘溫之劑”“蓋甘溫能除大熱”，所謂“甘溫除大熱”，就是氣虛引起的發(fā)熱能且只能通過(guò)補(bǔ)氣來(lái)解決，而補(bǔ)氣必用甘溫之藥耳，既不能用辛溫，也不能用辛涼。

李杲所述之內(nèi)傷熱證與本文論述之TACE術(shù)后發(fā)熱頗似。TACE術(shù)后發(fā)熱應(yīng)用抗生素往往效果不佳，常使用非甾體類(lèi)藥物對(duì)癥退熱，但此類(lèi)藥物易伐紂脾胃，氣虛益甚，形成惡性循環(huán)。在TACE術(shù)后發(fā)熱中，因介入手術(shù)、化療藥物均損傷脾胃，亦或是部分晚期肝癌患者病程遷延日久，正氣漸弱，所致之氣虛發(fā)熱，運(yùn)用李杲之“甘溫除大熱”法，臨床中可取得不錯(cuò)的療效。

《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》提出治病之基本方略“審其陰陽(yáng)，以別柔剛，陽(yáng)病治陰，陰病治陽(yáng)?！逼渲校瓣?yáng)病治陰”是指陽(yáng)病治療以滋陰治陰為主,滋陰以清虛熱，即所謂“壯水之主,以制陽(yáng)光”。

此“陽(yáng)病治陰”的中醫(yī)基本治則在TACE術(shù)后發(fā)熱中顯得尤為重要。肝癌患者由于腫瘤長(zhǎng)期消耗，久病傷陰，加之TACE術(shù)中所用化療藥物常引動(dòng)火熱毒邪積聚，進(jìn)一步傷陰耗血。且TACE術(shù)后患者多表現(xiàn)為低熱，以大苦大寒之抗生素退熱往往效果不理想，正所謂“諸寒之而熱者取之陰”，臨床中采用中醫(yī)之辨證論治，運(yùn)用滋陰清熱之法退TACE術(shù)后發(fā)熱，效果常立竿見(jiàn)影。

3 現(xiàn)代研究證明益氣養(yǎng)陰中藥可抗炎退熱

本研究團(tuán)隊(duì)臨床治療肝癌時(shí)常以沙參、麥冬、黨參、生黃芪、白花蛇舌草、七葉一枝花、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、熟地黃、蜈蚣、徐長(zhǎng)卿作為基本方并隨證加減。其中沙參、麥冬為君以養(yǎng)陰，黨參、生芪為臣以益氣養(yǎng)血、生津。全方以益氣養(yǎng)陰為基本治法，佐以清熱、解毒、活血之品，扶正與祛邪同用，以期預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。治療TACE術(shù)后發(fā)熱時(shí)，因治療對(duì)象均為肝癌患者，且兩病之氣陰兩虛之證雷同，采用中醫(yī)異病同治之思路，故治療方藥選擇常在本方基礎(chǔ)上進(jìn)行加減。

其中，主方中的益氣藥黨參、黃芪的現(xiàn)代藥理研究報(bào)道：黨參中的黨參醇提物不但能抑制甲型或乙型溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽胞桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和表皮葡萄球菌，同時(shí)對(duì)傷寒沙門(mén)菌、變形桿菌有抑制作用[9]。也有研究[10]發(fā)現(xiàn)：黨參多糖口服液能抑制小鼠耳廓腫脹，且在一定濃度范圍內(nèi)黨參多糖口服液使用劑量與其對(duì)小鼠耳廓腫脹的抑制作用強(qiáng)弱存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，即抑制作用隨黨參多糖口服液用量增加而增強(qiáng)。近期也有研究新發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可以促進(jìn)中樞免疫器官的發(fā)育和免疫球蛋白IgG的產(chǎn)生[11]，改善免疫功能，從而減少感染的發(fā)生。張娟等[12]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷對(duì)HBV DNA的體外抑制作用顯著，其HBsAg的50%抑制濃度(IC50)為22.1mg/L,治療指數(shù)(TI)為4.4；HBeAg的IC50為26.2mg/L,TI為3.72；細(xì)胞外HBV DNA的IC50為13.2mg/L,TI為7.4。同時(shí)發(fā)現(xiàn)黃芪甲甙對(duì)體外HBV DNA的抑制作用強(qiáng)于拉米夫定，從而可能抑制病毒性肝炎的肝內(nèi)炎性反應(yīng)。Londt等[13]研究表明，黃芪多糖能夠顯著提高感染H5N1型禽流感病毒的15 d齡幼雞IG抗體水平及IL-2、IL-10、IFN-β、TNF-γ等細(xì)胞因子水平，從而抑制炎性反應(yīng)。黃芪甲苷還可以通過(guò)抑制NF-κB通路表現(xiàn)出體內(nèi)的抗炎活性[14]。還有研究報(bào)道[15]，小鼠模型中黃芪甲苷可以通過(guò)抑制NF-κB通路和AP-1通路抑制LPS誘導(dǎo)的急性炎癥。

主方中的養(yǎng)陰藥沙參、麥冬的現(xiàn)代藥理研究報(bào)道：北沙參中的乙醇提取物對(duì)家兔注射傷寒疫苗后引起的發(fā)熱有解熱作用[16]。麥冬總皂苷和各部位的提取物對(duì)改善炎癥具有良好的作用，特別是對(duì)于放射性肺炎的防治，其能從多途徑有效保護(hù)肺組織，不同程度抑制或減輕肺泡的炎性反應(yīng)[17]。馬麗等[18]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究麥冬的抗炎作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)麥冬中的主要皂苷元魯斯可皂苷元可通過(guò)抑制細(xì)胞因子TNF-α，及抑制TNF-α誘導(dǎo)的急髓白血病HL-60細(xì)胞與人臍靜脈內(nèi)皮ECV304細(xì)胞之間的黏附作用，從而有效抑制炎性反應(yīng)。Kou等[19]又發(fā)現(xiàn)，給予小鼠及大鼠麥冬水提物50mg/kg灌胃給藥后，麥冬水提物對(duì)二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹，角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠趾腫脹和大鼠胸腔白細(xì)胞游走均有明顯抑制作用,也能明顯抑制酵母多糖A誘導(dǎo)的小鼠腹腔總白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞游走，從而證明麥冬水提物有良好的抗炎作用。

4 總結(jié)

大量臨床實(shí)踐證明，益氣養(yǎng)陰法對(duì)肝癌患者具有抗腫瘤作用，同時(shí)對(duì)TACE術(shù)后發(fā)熱亦有顯著的退熱效果。

TACE術(shù)后發(fā)熱屬“內(nèi)傷發(fā)熱”，本病的病因病機(jī)主要為長(zhǎng)期瘤體消耗，加之TACE術(shù)后瘤體急性壞死化為痰瘀內(nèi)邪，及化療藥物緩釋引動(dòng)火熱毒邪等，綜合作用，致使氣血、脾胃等損傷，氣血陰陽(yáng)失衡后，臟腑功能失調(diào)，進(jìn)一步加之痰瘀、熱毒交結(jié)，蘊(yùn)而發(fā)熱為病。治療當(dāng)扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，以補(bǔ)為要，即以益氣養(yǎng)陰為綱，兼以化痰逐瘀，清熱解毒?！案蕼爻裏帷焙汀白剃幥鍩帷弊鳛橥藷嶂委煹幕A(chǔ)治法，在治療TACE術(shù)后發(fā)熱中也起著不可替代的重要作用。

論“益氣養(yǎng)陰”法在TACE術(shù)后發(fā)熱治療中取得療效之根源，無(wú)論從TACE術(shù)后發(fā)熱的中醫(yī)病因病機(jī)推演其治法，還是從益氣養(yǎng)陰中藥的現(xiàn)代藥理研究結(jié)論作為根據(jù)考慮，都表明益氣養(yǎng)陰法是肝癌患者TACE術(shù)后發(fā)熱治療中必不可少的治法。因此，臨床治療TACE術(shù)后發(fā)熱時(shí)，應(yīng)首先考慮采用益氣養(yǎng)陰法作為基本治療法則，在辨證的基礎(chǔ)上佐以活血、解毒藥物等，以充分發(fā)揮中醫(yī)藥在臨床治療中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。