• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腸道細菌與非酒精性脂肪性肝病研究進展與現(xiàn)狀

    2019-01-04 08:31:17池肇春
    關(guān)鍵詞:膽汁酸屏障脂肪

    池肇春

    青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)科 (山東 青島, 266011)

    在人類歷史的長河中,1.6億年來人類與定植在胃腸道和身體其他器官內(nèi)的細菌共生,共同進化,這些細菌數(shù)量巨大,達1014以上(人體含有1013真核細胞),包含約500~1 000個種屬。其宏基因大小約為自身基因的100倍[1]。然而直至目前為止僅30%菌種培養(yǎng)成功,70%的細菌尚不能培養(yǎng)。這些龐大的細菌分布全身各組織器官中,其中以胃腸道定植最多。根據(jù)其空間分布腸道細菌可分成黏液層細菌和腸腔內(nèi)細菌,兩者在物質(zhì)交換、信號傳遞、免疫系統(tǒng)發(fā)育和抵抗病原微生物入侵等方面均起到重要作用。在哺乳動物胃腸內(nèi)定植的細菌主要分屬于厚壁菌門(約50%~70%)、擬桿菌門(10%~50%)、放線菌門(1%~10%)、變形桿菌(少于1%)等。腸道細菌不僅可通過調(diào)節(jié)脂肪吸收和存儲相關(guān)基因,更重要的是其結(jié)構(gòu)失調(diào)導致宿主循環(huán)系統(tǒng)中內(nèi)毒素血癥,誘發(fā)慢性低水平炎癥,導致肥胖和胰島素抵抗,致使肝細胞脂肪蓄積,促進脂肪肝發(fā)生。

    人腸道細菌組成受各種因子的影響,如遺傳背景、年齡、免疫系統(tǒng)發(fā)育、地域、短或長期的飲食方式等均可影響腸道細菌的組成[2~4]。

    一般認為細菌-宿主共生需要一個穩(wěn)定的腸道環(huán)境,細菌確保營養(yǎng)的產(chǎn)生與吸收,包括維生素產(chǎn)生和增加營養(yǎng)的生物利用率。最近提出細菌與免疫相關(guān),細菌驅(qū)動自身免疫[5,6]。在治療上也提出腸道細菌在慢性肝病是一個治療的靶點。

    1 非酒精性脂肪性肝病、代謝炎癥與細菌

    不同肝病的發(fā)病機制與腸道細菌組成的改變有關(guān)。其中非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常見的臨床綜合征,腸道細菌也是胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病和心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵性因子。而NAFLD少數(shù)患者也可發(fā)展成非酒精性脂肪性肝炎(NASH),以至發(fā)生肝硬化和肝細胞癌[7~9]。

    1.1 腸道細菌引起肝臟脂肪變的機制 研究顯示腸道細菌改變在NAFLD發(fā)生和發(fā)展均發(fā)揮重要作用,如20多年前即有研究指出,用益生菌改變細菌組成 ,如用菊粉類果聚糖益生元可減輕肝脂肪變和新的脂肪生成減少[10,11]。這些研究對益生菌飼養(yǎng)的鼠可降低血漿三酰甘油和極低密度脂蛋白產(chǎn)生 。益生菌降低TG的作用是通過抑制所有的脂肪生成酶,即CoA羧化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FAS)、蘋果酸酶、ATP檸檬酸裂解酶和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(圖1)。在乙狀結(jié)腸和門靜脈腸道細菌被益生菌發(fā)酵發(fā)生SCFA;而乙酸和丙酸濃度雙倍增加[12,13]。資料指出,可導致肝脂肪生成減少,而乙酸是一種脂源性底物。

    益生菌/碳水化合物發(fā)酵

    SCFA

    腸上皮中丙酸

    抑制肝脂肪生成

    (抑制FAS、ACC、G6PD 、蘋果酸酶)

    減輕肝脂肪變和肝炎癥

    圖1益生菌抑制脂肪酸合成作用機制圖

    Le Roy 等[14]證實腸道細菌在NAFLD 發(fā)生上的作用,發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食小鼠發(fā)生肥胖、胰島素抵抗和NAFLD。基因背景與飲食環(huán)境作用相似,不同的細菌對食物可有不同反應(yīng),有應(yīng)答和無應(yīng)答者細菌的組成也不同。其原因尚不明了。試驗清楚地指出,從NAFLD一開始即伴有特異的細菌組成 ,基于飲食如高脂肪飲食觸發(fā)。

    新近又提出細菌基因數(shù)與NAFLD 發(fā)病相關(guān)[15],特異細菌類群與代謝狀況和基因計數(shù)(細菌基因豐度)有關(guān)。研究提示產(chǎn)生丁酸的細菌,如穗狀丁酸弧菌(大腸菌群)、布替烏克菌、普拉梭菌、羅氏菌屬、玫瑰布里亞菌,低基因數(shù)患者低豐度且伴有肥胖表型。其他特異益生菌如雙歧桿菌、嗜黏蛋白-艾克曼菌(抗癌明星細菌)也明顯減少,而瘤胃球菌、彎曲菌和沙門氏菌大量增加[15]。新近研究發(fā)現(xiàn)普羅氏菌、普通擬桿菌增加與人IR之間相關(guān)。同時還可加重胰島素抵抗和觸發(fā)葡萄糖不耐受[16]。Dao等[17]發(fā)現(xiàn)在肥胖人的黏液菌的豐度與內(nèi)臟脂肪量、空腹血糖和脂肪細胞的大小呈負相關(guān)。他們也發(fā)現(xiàn)高基因計數(shù)(HGC)和黏液菌豐度顯示改善胰島素敏感性標記和心臟代謝風險因子。值得注意的是在嚙齒動物細菌有保護抵抗飲食引起的肥胖、加強腸道屏障功能和降低輕度炎癥等作用[18]。在腸道中嗜黏蛋白-艾克曼菌可特異地降解黏蛋白和低聚糖,分別產(chǎn)生SCFA和丙酸,在為宿主提供能量的同時也促進細菌自身的定植,細菌定植可減輕脂肪沉積,延緩糖尿病發(fā)生,定植還可促進宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育,進而促進腸道健康。

    腸道細菌導致 NAFLD 發(fā)生是通過多種機制來實現(xiàn)。新近提出腸-肝軸是發(fā)生肥胖和NAFLD發(fā)病的關(guān)鍵機制。腸道細菌引起NAFLD是一個多因素復雜作用的結(jié)果,包括代謝內(nèi)毒素血癥、低度炎癥、能量調(diào)節(jié)平衡失調(diào)、內(nèi)源性大麻素樣系統(tǒng)調(diào)節(jié)[19]、膽堿代謝調(diào)節(jié)、膽汁酸平衡的調(diào)節(jié)[20]、內(nèi)源性乙醇產(chǎn)生增加[21]、小腸細菌過度生長[22]。腸道細菌通過刺激肝細胞Toll樣受體(TLR)-9-依存性前纖維化途徑導致肝纖維化[23](圖2)。

    飲食(即脂肪和果糖)+細菌或代謝改變

    腸道通透性增加

    LPS/腸菌產(chǎn)生毒素(血)

    肝TLR系統(tǒng)激活

    炎癥前細胞因子產(chǎn)生增加

    肝脂肪變、炎癥、損傷

    低度系統(tǒng)炎癥

    圖2細菌引起NAFLD作用機制

    飲食是驅(qū)動腸道細菌組成和代謝的主要因子。飲食因子和腸道細菌改變可影響腸道屏障功能引起內(nèi)毒素血癥,腸細菌產(chǎn)物或毒素激活肝細胞 Toll樣受體產(chǎn)生炎癥前細胞因子,誘導細胞因子和低度炎癥產(chǎn)生,最終導致 NAFLD 發(fā)生[24]。

    最近,有報道提出,生物鐘是NAFLD 發(fā)病機制的關(guān)鍵樞紐。因FFA代謝不一致,引起脂肪蓄積,營養(yǎng)紊亂、核受體、激素和中間代謝改變影響信號途徑,自噬和宿主細菌相互作用,尤其肝代謝途徑和膽汁酸合成以及自噬和炎癥過程的晝夜節(jié)律模式被生物鐘驅(qū)動,致使腸道細菌影響生物鐘[25]。

    NAFLD通過胰島素依存性失調(diào),引起胰島素抵抗和脂肪在肝蓄積,如前所述腸道細菌在NAFLD 是一個驅(qū)動器,腸-肝軸在NAFLD發(fā)病機制起關(guān)鍵作用,如通過細菌驅(qū)動細菌代謝產(chǎn)物進入門脈循環(huán),可觸發(fā)先天免疫,其反過來引起肝的炎癥;此外,細菌生態(tài)失衡流行率高,細菌生態(tài)失衡時產(chǎn)生大量內(nèi)源性乙醇、腸黏膜屏障滲透性增加和細菌易位發(fā)生[26]。細菌多不飽和脂肪酸代謝生成反式-11、反式-13共軛亞油酸,引起TG蓄積和脂肪生成基因增加,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和發(fā)生脂肪變[27]。

    1.2 腸道細菌與肝臟炎癥導致NASH 腸道細菌能夠通過特定分子與宿主細胞相互作用稱為識別受體模式(PRRs)這些 PPRs將識別細菌和其他無效的特殊分子模式 ,即病原相關(guān)分子模式。研究發(fā)現(xiàn)腸道細菌從一開始就涉及IR、低度炎癥和糖尿病把TLR信號途徑激活,且發(fā)現(xiàn)G-菌脂多糖在血循環(huán)極低水平即可觸發(fā)低度炎癥和葡萄糖代謝,這個現(xiàn)象叫代謝內(nèi)毒素血癥。

    在內(nèi)源性或外源性PAMPs或損害相關(guān)分子模式(DAMPs),炎癥小體認為是一個關(guān)鍵的傳感器,它們控制炎癥前細胞因子如前IL-1Β和 前IL-18的開環(huán)。基因炎癥小體缺乏引起腸道菌群組成改變, 證實生態(tài)失衡導致了細菌產(chǎn)物在門脈循環(huán)的異常積聚,進一步增加肝脂肪變,而且證實炎癥在NAFLD的一開始即出現(xiàn)[28]。

    新近Duparc等[29]研究髓樣分化初級反應(yīng)基因88(MyD88),他們發(fā)現(xiàn)肝細胞特異性缺乏的小鼠對葡萄糖不耐受、肝脂肪蓄積和肝對胰島素對抗易感與體重和肥胖無關(guān)。此外,此缺失嚴重影響腸道細菌組成 ,因此指出宿主基因塑造腸道微生物群,反過來改變宿主的新陳代謝。同時發(fā)現(xiàn)肝細胞MyD88調(diào)控膽汁酸合成和幾種脂質(zhì)的生物活性,參與葡萄糖、脂質(zhì)代謝和炎癥的調(diào)控[29]。生態(tài)失衡可觸發(fā)腸道炎癥和損害腸道屏障,細菌產(chǎn)物通過門脈血流到達肝臟,引起肝臟炎癥和導致NAFLD 和 NASH進展[30,31]。

    在生理情況下腸道細菌調(diào)節(jié)肝轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)組學和代謝, 最值得注意的是細胞色素P4503A下調(diào)介導xenobiotic(異型生物質(zhì)的)代謝。腸道細菌也調(diào)節(jié)肝基因表達的節(jié)律性,可能是通過細菌代謝,如丁酸和丙酸像是表觀遺傳調(diào)節(jié)。此外,腸道細菌改變可使宿主產(chǎn)生激素,如原發(fā)性膽汁酸和胰高糖素樣肽1[32]。在人細菌影響代謝途徑是關(guān)鍵[33]。腸道細菌還涉及肥胖 、MS、NAFLD 進展,新近提出黃酮類化合物檞皮素可有力調(diào)節(jié)腸道細菌組成。宏基因組學研究顯示,HDF 引起引起腸道細菌生態(tài)失衡,厚壁菌門/擬桿菌門和G-菌比例增加,伴有內(nèi)毒素血癥,腸屏障功能障礙,由于腸-肝軸改變,引起炎癥基因的過度表達。細菌生態(tài)失衡介導TLR-4-NF-КB信號途徑激活導致炎癥反應(yīng)和引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑激活。檞皮素可逆轉(zhuǎn)腸道細菌生態(tài)失衡和細菌生態(tài)失衡引起的TLR-4-NF-КB信號途徑激活,對高脂肪飲食的小鼠起到保護作用,從而減輕炎癥和脂肪的蓄積[34]。

    2 肝病時腸道細菌引起腸道炎癥和腸黏膜屏障功能障礙

    2.1 腸道細菌引起腸道與肝臟炎癥 人的腸道含有數(shù)萬億不同種屬細菌與宿主共生在一個穩(wěn)定的環(huán)境中,新近幾年證明指出,腸道細菌代表一個重要的環(huán)境因子,一旦失衡則可能導致NAFLD 發(fā)生。 細菌對食物消化、營養(yǎng)吸收、合成維生素、腸道淋巴樣結(jié)構(gòu)發(fā)育、防止病菌定植等有重要作用,宿主給細菌提供營養(yǎng)和發(fā)展的空間,一旦細菌組成或功能改變(生態(tài)失衡)即可能引起疾病發(fā)生[35]。

    許多不同的因子可改變細菌組成,包括基因因子、飲食和其他環(huán)境因子[36]。炎癥或NOD樣[核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域受體(NLRP)]缺陷給小鼠提供了一個生態(tài)失衡的遺傳模式。NLRP炎癥小體是NALP 在胞內(nèi)識別胞內(nèi)病原相關(guān)分子模式(PAMP)后與凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(ASC)以半胱天冬氨酸酶前體等分子結(jié)合形成的蛋白復合物,活化后促進IL-1β、前IL-18或IL-33等炎癥 因子的成熟和釋放[37],主要是炎癥小體成分NLRP6的缺乏導致腸菌生態(tài)失衡,特別證實有頭孢普氏菌和灰斑病菌的增加[38],在NLRP3和NLRP6缺乏的小鼠通過上皮細胞趨化因子配體(CCL5)誘導引起結(jié)腸炎癥。CCL5 募集多樣化的先天和適應(yīng)免疫細胞進一步促進炎癥發(fā)生。TLR抵抗LPS和細菌易位至門靜脈和肝。這些細菌產(chǎn)物在肝與TLR4和TLR9結(jié)合,引起信號下調(diào)致使NAFLD 進展到NASH。細菌生態(tài)失衡引起腸炎癥 ,進一步細菌產(chǎn)物通過門靜脈易位到肝,增加肝病的進展。給小鼠喂食高脂肪也伴有腸炎癥增加,高脂肪飲食和腸道細菌之間相互作用促進炎癥發(fā)生[39]。

    一旦腸炎癥成為慢性,主要的嚴重后果是腸黏膜上皮屏障遭到破壞,導致滲透性增加,致使細菌和它的產(chǎn)物易位至門脈循環(huán)后到達肝引起炎癥反應(yīng),加劇NAFLD 和NASH[40]。

    2.2 腸道細菌與腸黏膜上皮屏障破壞 生理情況下上皮細胞相互緊密連接形成一個生理屏障 ,使細菌和系統(tǒng)循環(huán)很少接觸。杯狀細胞分泌糖蛋白形成黏液層復蓋上皮,這個黏液層由內(nèi)外兩層組成,外層是一個松黏液層,含有大量細菌,為共生菌提供一個理想的生存場所,內(nèi)層是一個無菌的堅固稠密的黏液層可防止細菌與上皮細胞直接接觸。

    共生菌對保持腸屏障完整性可能有益作用,如艾克曼菌[41],這些有益菌黏連至腸細胞,可保持正常的屏障功能。艾克曼菌是一種從糞便中分離到的嚴格厭氧腸道菌,可以利用腸道黏蛋白,其主要功能為調(diào)節(jié)腸道內(nèi)黏液厚度和維持腸道完整性,它與肥胖、糖尿病、炎癥和代謝紊亂呈負相關(guān)[42]。

    抗菌分子包括防御素、抗菌肽溶酶體、C型凝集素等可阻止細菌與上皮細胞的相互作用[43]。抗菌蛋白通過溶酶體或非酶抗菌分子如防御素、抗菌肽等把細菌殺死。Reg3g 是一種C-型凝集素,在TLR-依存方式和TLR、TLR5配體引起Reg3g表達[44],Reg3g缺乏的小鼠腸上皮細胞,特別是內(nèi)黏液層的上皮細胞上有細菌定植增加,揭示Reg3g在上皮細胞和腸菌隔離上的重要作用。

    腸道屏障功能破壞后,細菌和細菌產(chǎn)物從腸腔到達固有層,其機制是許多細菌易位通過 M-細胞(微褶細胞),細菌蛋白與M-細胞特異的相互作用后經(jīng)內(nèi)化 、跨細胞轉(zhuǎn)運,有些病原體可改變緊密連接分子,因而改變細胞旁滲透性,有些細菌激活MLCK(肌球蛋白輕鏈激酶),引起緊密連接破壞[45]。

    研究指出,TNF導致腸屏障功能障礙具有重要作用,TNF-1信號途徑和下游事件是通過 MLCK激活腸細胞導致上皮屏障功能障礙。TNF由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生。TNFR-1信號導致緊密連接蛋白丟失和降低屏障功能,增加細菌產(chǎn)物的易位,尤其重要的是腸炎癥 、腸滲漏、病理性細菌易位是取決于生態(tài)失衡的嚴重程度,不吸收的抗菌素可阻止所有這些改變[46]。此外,活性氧(ROS)也與引起腸炎癥密切相關(guān),隨后腸屏障破壞和肝損傷發(fā)生。CYP2E1介導ROS反應(yīng)促進腸滲透性增加[47]。

    3 腸道細菌與NASH

    3.1 NASH 患者腸道細菌改變 有關(guān)NASH患者腸道細菌的研究很少,新近報告從NASH 患者大便中分離出擬桿菌屬和普氏桿菌屬比健康對照組有顯著不同[48],擬桿菌屬高豐度且是獨立的伴有NASH,普氏桿菌屬降低,兩者相互作用、相互競爭。飲食成分可影響這個平衡,西方飲食富含脂肪、動物蛋白和糖,支持擬桿菌屬,且可伴發(fā)NASH[49]。除飲食外,幾個其他因子 如LPS、內(nèi)源性大麻素樣系統(tǒng)、膽汁酸代謝等可使NASH患者的擬桿菌屬比例增加,擬桿菌豐度與寡糖(含葡萄糖和果糖)、D-果糖兒茶素、脫氧膽酸增加和SCFA及氨基酸水平下降相關(guān)[50]。在人NASH時脫氧膽酸、果糖水平增高,且可引起肝細胞凋亡。

    腸道細菌改變可導致肝纖維化,提出瘤胃球菌豐度與纖維化相關(guān),且是一個獨立因子。2個新近兒童NASH研究證實NASH患者大腸桿菌比健康對照組高,其他菌屬包括阿里葉柄、布勞特氏菌屬、柔球菌屬、顫螺菌屬和雙歧桿菌水平降低。成人NASH 患者普氏桿菌水平降低,但兒童患者顯著增高[51]。NAFLD 時SIBO流行率高達 56%,但NASH 與SIBO之間無顯著相關(guān)性。

    3.2腸道細菌導致NASH 機制

    3.2.1 腸道炎癥與腸屏障功能障礙 由于腸道屏障功能障礙,致使血清內(nèi)毒素水平顯著增高造成肝損傷。其機制為LPS或內(nèi)毒素驅(qū)動腸道細菌易位,通過功能障礙的腸道屏障到達門靜脈和肝,在肝激活炎癥細胞引起炎癥 反應(yīng)。因此缺乏TLR-4和MyD88的小鼠可保護缺乏甲硫氨酸-膽堿飲食引起的肝臟炎癥和脂肪儲存[52],其他細菌產(chǎn)物也可引起肝病的進展。NASH 小鼠和患者血漿含高水平的線粒體DNA,是一種有效的TLR9激活劑。TLR9完全缺失和溶酶體產(chǎn)生細胞上缺乏TLR9的小鼠可保護高脂肪飲食誘導的肝脂肪變性和炎癥[53]。肝暴露于細菌產(chǎn)物不一定是有害的,有些研究也證明細菌產(chǎn)物的有益作用。TLR5有保護作用,它識別細菌鞭毛,在缺乏甲硫氨酸-膽堿和高脂肪飲食的小鼠,當在肝細胞上小鼠缺乏TLR5時指出可使疾病加劇。

    3.2.2 細菌代謝物 不少學者提出細菌代謝物也與NASH進展機制有關(guān)。新近報道在小兒NASH 患者的大便中發(fā)現(xiàn)2-丁酮和4-甲基-2-戊酮水平升高,宏基因組資料發(fā)現(xiàn)顫螺菌屬水平降低,布勞特菌屬、瘤胃球菌屬水平增高,這些可提供作為診斷的生化標記物。另一個重要的進展是發(fā)現(xiàn)NASH 患者和NAFLD患者的乙醇血清濃度增高[54]。發(fā)現(xiàn)NASH 患者產(chǎn)生乙醇的細菌數(shù)量增加[51],在肝ADH活性降低后,胰島素信號改變是造成乙醇代謝損害的原因[55],今后需要進一步研究明確乙醇在NASH 進展上的作用。

    3.2.3 膽汁酸代謝與NASH NASH時有膽汁酸譜改變,有高濃度膽汁酸水平,特別是與?;撬?、甘氨酸結(jié)合的原發(fā)性膽汁酸和繼發(fā)性膽汁酸水平比健康志愿者要高[56]。

    膽汁酸是配體,在回腸腸細胞膽汁酸刺激核受體FXR釋放成纖維生長因子(FGF-19)進入門脈循環(huán)。FGF-19到達肝細胞抑制膽汁酸合成途徑中限速酶CYP7A1[57]。血清FGF-19在NASH和健康對照組之間不同[58],提示在回腸膽汁酸成分并不改變FXR的活性。盡管FGF-19水平不變,NASH的血清 C4(膽汁酸中間體和肝膽汁酸新生物合成指示器)水平比健康對照組高[58], 指出膽汁酸合成增加不是由腸生態(tài)失衡所驅(qū)動。

    膽汁酸是一個配體,不僅對核受體FXR,但也驅(qū)動其他幾個受體,包括細胞膜G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(GPBAR1,也稱TGR5,G蛋白偶聯(lián)體5)。膽汁酸調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)代謝 、產(chǎn)熱和炎癥[57,59]。膽汁酸驅(qū)動6-乙基脫氧膽酸(膽甾酸),它是FXR(孕烷X受體)強有力的激動劑。一個雙盲、安慰對照、隨機臨床試驗指出,非肝硬化NASH 用膽甾酸口服,25 mg/d,72周后獲得纖維化、肝脂肪變和小葉炎癥改善。

    3.2.4 脂毒性與NASH 肝細胞損傷和炎癥的早期機制是過多的脂質(zhì)相互作用所致。根據(jù)資料指出,肝細胞損傷是由于游離脂肪酸如棕櫚酸、膽固醇、溶血磷脂酰膽堿和神經(jīng)酰胺等,這些脂毒性影響細胞行為,通過各種機制包括級聯(lián)和死亡受體信號激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能修飾和氧化應(yīng)激等導致肝細胞的炎癥、損傷。細胞和分子參與 腸和肝之間的相互作用,研究信號通過腸細菌和產(chǎn)物以及腸產(chǎn)生激素等在不同水平影響著肝的代謝,在多種機制的作用下導致 NASH的發(fā)生[60]。

    3.2.5 腸道微生物群對蛋氨酸膽堿缺乏(MCD)飲食誘導的脂肪性肝炎的保護作用 最近的數(shù)據(jù)表明,NASH時有先天性免疫細胞浸潤,如單核細胞源性巨噬細胞(MOMF)和中性粒細胞是肝炎癥的介質(zhì)。對MOMF浸潤的藥理學抑制改善了人和小鼠的NASH發(fā)展[61]。在NLRP3和NLRP6炎癥缺陷小鼠中,不利的腸道微生物群與腸屏障完整性的喪失和MAMP易位到肝臟的增加有關(guān),在那里它們激活TLR4和TLR9介導的肝臟炎癥發(fā)生[62]。

    MCD飲食是另一種公認的非酒精性脂肪性肝炎嚙齒動物模型,可導致肝臟脂肪變性、氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化。最近Schneider 等[63]研究了在MCD誘導的實驗性NASH中腸道微生物群的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)微生物群減少增加小鼠MCD模型中脂肪性肝炎的發(fā)展;抗生素治療可增加MCD喂養(yǎng)小鼠的肝臟脂肪積累,但與人類NASH的代謝表型特征無關(guān);微生物群減少MCD誘導的脂肪性肝炎的炎癥反應(yīng);腸道微生物群可預防過度肝纖維化;MCD飲食影響腸道內(nèi)環(huán)境平衡和微生物群組成。

    過度和營養(yǎng)不良被廣泛認為是NASH的主要原因,然而,并非所有的肥胖患者都會發(fā)展為NASH,同時也有瘦弱的患者患上活動性NASH。這一觀察表明,必須有額外的機制,例如,遺傳或其他環(huán)境因素,驅(qū)動從簡單脂肪變性向NASH的轉(zhuǎn)變[64]。

    維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和屏障完整性依賴于宿主免疫系統(tǒng)和共生微生物群的復雜相互作用,這可能受到環(huán)境因素的阻礙,并受宿主遺傳學的影響。有大量的實驗證據(jù)表明,抗生素治療或無菌(GF)小鼠腸道微生物群的耗竭可防止高脂肪飲食或西式飲食誘導的NASH發(fā)生[65]。

    猜你喜歡
    膽汁酸屏障脂肪
    咬緊百日攻堅 筑牢安全屏障
    減肥后脂肪去哪兒了
    英語世界(2022年9期)2022-10-18 01:11:24
    膽汁酸代謝與T2DM糖脂代謝紊亂的研究概述
    脂肪竟有“好壞”之分
    屏障修護TOP10
    脂肪的前世今生
    肝博士(2021年1期)2021-03-29 02:32:10
    總膽汁酸高是肝臟出問題了嗎?
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:26
    膽汁酸代謝在慢性肝病中的研究進展
    反派脂肪要逆襲
    一道屏障
    柘城县| 隆尧县| 沙田区| 民勤县| 仁寿县| 遂平县| 江油市| 石林| 昌图县| 大英县| 鄱阳县| 调兵山市| 靖安县| 合山市| 永福县| 长沙县| 来安县| 屏山县| 曲阳县| 高要市| 额济纳旗| 黄山市| 巫山县| 洛隆县| 哈密市| 昌吉市| 华池县| 丹凤县| 酒泉市| 玉溪市| 漠河县| 珲春市| 乌兰察布市| 奉新县| 阳信县| 和田县| 鄂州市| 南宫市| 九龙县| 天台县| 开鲁县|