口服抗凝藥與血小板抑制劑對(duì)口腔種植手術(shù)的影響研究*

張 璇 張雪健 尹傳蓉 鄧 悅

隨著口腔種植修復(fù)適應(yīng)癥的不斷拓寬，越來越多的老年人選擇接受口腔種植手術(shù)以恢復(fù)牙齒缺失，與青年患者不同的是，這部分老年患者中有相當(dāng)比例的人會(huì)長(zhǎng)期服用抗凝藥物，如何管理老年患者圍手術(shù)期抗凝藥物的使用是每一位口腔醫(yī)生都面臨的問題。在口腔種植手術(shù)中，種植體的植入會(huì)導(dǎo)致牙齦組織和牙槽骨內(nèi)血管的損傷，在術(shù)后早期形成的凝血塊不僅是成骨細(xì)胞從正常骨組織遷移到種植體表面的橋梁，同時(shí)也承擔(dān)著為骨結(jié)合提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及新陳代謝的角色[1]，因此在骨結(jié)合過程中發(fā)生中關(guān)鍵的作用。而抗凝藥的使用能夠抑制機(jī)體血小板和凝血酶的正常功能，使機(jī)體處于低凝血狀態(tài)，減少血凝塊的形成，進(jìn)而影響到骨結(jié)合的發(fā)生[2,3]。

此外，口服抗凝藥還能夠通過多種分子信號(hào)傳導(dǎo)途徑影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化、增殖，從而抑制或促進(jìn)骨生成、骨改建的過程[4]。但在臨床工作中，出于對(duì)術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，醫(yī)生會(huì)建議患者術(shù)前暫停使用抗凝藥物，這一舉措的合理性及科學(xué)性值得進(jìn)一步探究[5,6]，本研究從種植術(shù)后出血并發(fā)癥及骨結(jié)合兩個(gè)方面總結(jié)了口服抗凝藥對(duì)口腔種植手術(shù)的影響。

1.抗凝治療患者種植手術(shù)的圍術(shù)期處理

抗凝治療患者在口腔手術(shù)圍術(shù)期是否需要停藥目前沒有明確的結(jié)論，患者的全身健康狀況及凝血功能狀況是決定術(shù)前是否停用口服抗凝藥的關(guān)鍵。鑒于部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)檢測(cè)方法和指標(biāo)的差異性，在臨床中國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio，INR)常用于評(píng)估患者的凝血功能:如果患者腎功能異?；蚰獣r(shí)間延長(zhǎng)則需要中斷抗凝治療，在術(shù)后8小時(shí)才能恢復(fù)正常用藥[3]；即使體檢指標(biāo)正常，也應(yīng)在最近一次服藥后盡可能晚的進(jìn)行手術(shù)，盲目停藥可反而會(huì)增加術(shù)后血栓并發(fā)癥的發(fā)生率。在2006年世界口腔研討會(huì)上Aframian等人[7]提出當(dāng)患者INR≤3.5，凝血指標(biāo)控制在治療范圍內(nèi)時(shí)，進(jìn)行口腔手術(shù)時(shí)不需要停用華法林也不需要減少用藥劑量；但是當(dāng)INR＞3.5時(shí)，在進(jìn)行口腔手術(shù)前應(yīng)當(dāng)請(qǐng)內(nèi)科醫(yī)生會(huì)診，綜合評(píng)估患者身體狀況以決定是否停用華法林。

既往研究表明[8]服用小劑量的阿司匹林在進(jìn)行簡(jiǎn)單種植手術(shù)(1-3顆種植體)時(shí)可以繼續(xù)抗凝治療。Clemm等[9]在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝藥(New oral anticoagulants,NOAs)并不會(huì)增加患者術(shù)后出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議對(duì)于服用NOAs的患者，圍術(shù)期不需要中斷抗凝治療。與之相同的是，F(xiàn).Buhatem Medeiros等在阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用對(duì)口腔手術(shù)出血影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[10]，雖然實(shí)驗(yàn)組(未停用)平均出血量大于對(duì)照組(停用)，但術(shù)中及術(shù)后并沒有發(fā)生嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，少量出血的病例均可以通過局部止血措施得到有效控制，例如氨甲環(huán)酸紗布?jí)浩戎寡?、明膠海綿、電凝、縫合等。

2.血小板抑制劑對(duì)骨組織的影響

阿司匹林是臨床中最常用的血小板抑制劑，目前阿司匹林對(duì)骨結(jié)合影響的具體機(jī)制尚不十分明確，多數(shù)研究認(rèn)為阿司匹林能通過抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)的活性進(jìn)而導(dǎo)致前列腺素E(PGE)合成受阻，進(jìn)而影響骨生成的過程[11]。

常規(guī)劑量的阿司匹林對(duì)骨質(zhì)礦化密度有積極作用[12]。Carbone等人分析了2853名服用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥患者的骨密度情況，結(jié)果顯示服用阿司匹林和COX-2選擇性非甾體類抑制劑的患者骨密度明顯高于未服用此類藥物的患者[13]。陳志文[14]按照不同濃度的阿司匹林灌注骨質(zhì)疏松癥SD大鼠模型，3個(gè)月后顯微CT檢測(cè)骨密度發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠顯著促進(jìn)SD大鼠骨小梁的改建，改善骨小梁的三維結(jié)構(gòu)，提高松質(zhì)骨的密度，這與Carbone等人的研究結(jié)果一致。

阿司匹林對(duì)成骨細(xì)胞的影響具有劑量依賴性[15]。牛二龍[16]分別用 0.25、0.5、1、2、5mmol/l的阿司匹林培養(yǎng)大鼠骨髓基質(zhì)干細(xì)胞3周，在誘導(dǎo)第7天和12天時(shí)分別進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，小劑量阿司匹林組細(xì)胞培養(yǎng)上清液中堿性磷酸酶濃度較對(duì)照組顯著增高，鈣化面積明顯增加，尤以1mmol/l濃度組最為顯著，大劑量阿司匹林(5mmol/l)能夠顯著的抑制骨髓基質(zhì)干細(xì)胞增殖。與之結(jié)果一致的是，De Luna-Bertos[17]在實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)高濃度阿司匹林組中細(xì)胞凋亡的數(shù)量明顯高于低濃度組阿司匹林。

3.口服抗凝藥對(duì)骨組織的影響

3.1 華法林 華法林屬于維生素K抑制劑，它在阻礙維生素K依賴性凝血因子活化的同時(shí)也干擾了骨鈣蛋白的羧化作用，使羧化不全的骨鈣蛋白增多，因此長(zhǎng)期服用華法林會(huì)造成骨質(zhì)密度減降低，骨質(zhì)疏松癥及骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。Morishima等[18]用1mg/kg濃度的華法林灌注大鼠，24小時(shí)后測(cè)定其血藥濃度，結(jié)果顯示該組大鼠的羧化不全的骨鈣蛋白濃度與對(duì)照組相比明顯增高。Maria等[19]用0.6mg/kg華法林灌注大鼠6周后進(jìn)行免疫組化及形態(tài)學(xué)研究，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組大鼠股骨上端和椎骨體骨小梁間隙較大，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨吸收陷窩明顯增大，骨改建的活性率比空白對(duì)照組高，因此作者推斷華法林可能通過以下兩種途徑影響骨改建：一是通過降低骨質(zhì)的礦化表面來抑制骨生成率，二是增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性，延長(zhǎng)骨改建的周期。與之結(jié)果不同的是，Danielle等[20]對(duì)絕經(jīng)后女性的腕部和髖部骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)華法林與骨質(zhì)疏松的發(fā)生沒有確切關(guān)系，但這可能與服藥的劑量以及骨骼位置有關(guān)。

3.2 新型口服抗凝藥 關(guān)于新型口服抗凝藥(NOAs)與骨結(jié)合相關(guān)性的研究目前鮮有報(bào)道，大多數(shù)研究集中于術(shù)后出血及血栓栓塞的預(yù)防。近幾年來有研究者開始關(guān)注新型口服抗凝藥對(duì)骨組織的影響，有研究指出長(zhǎng)期服用新型口服抗凝藥會(huì)影響骨折的愈合，但具體的影響機(jī)制尚不清楚。

達(dá)比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，能夠抑制骨小梁的形成，降低骨轉(zhuǎn)化率，具有誘發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn),但是這一觀點(diǎn)具有爭(zhēng)議性。在Wallis等人[21]臨床回顧性研究中發(fā)現(xiàn)：達(dá)比加群組患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)低于華法林組，這可能也與患者的既往史有關(guān)，骨折病史的患者更易受到抗凝藥的影響。

Morishima[18]分別用1mg/kg和54mg/kg的依度沙班灌注大鼠，24小時(shí)后檢測(cè)其骨鈣蛋白含量，結(jié)果顯示兩實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比沒有明顯差異，進(jìn)而推測(cè)依度沙班產(chǎn)生骨質(zhì)疏松并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)低。Pilge等[22]在研究中發(fā)現(xiàn)，在骨愈合的初期，利伐沙班組小鼠血液中CXCR趨化生長(zhǎng)因子和TNF與對(duì)照組無差別，這說明利伐沙班對(duì)骨愈合過程中間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移和分化沒有影響，成骨分化可以正常進(jìn)行。與之不同，相反地也有學(xué)者認(rèn)為，有些研究認(rèn)為利伐沙班能夠抑制成骨細(xì)胞增殖，阻礙mRNA表達(dá)骨形成蛋白-2(BMP-2)，影響骨生成。Jingjun Xia[23]用1.5mg/kg/d的利伐沙班喂養(yǎng)大鼠四周后，血磷和Ⅰ型膠原蛋白含量與空白對(duì)照組降低，顯微CT下觀察兩組骨密度沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異，推測(cè)利伐沙班只對(duì)骨生成產(chǎn)生抑制作用，且主要集中在松質(zhì)骨，對(duì)骨密度和骨質(zhì)結(jié)構(gòu)無明顯副作用。

4.小結(jié)

綜合現(xiàn)有研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)前持續(xù)抗凝治療患者術(shù)后出血并發(fā)癥并不會(huì)顯著增加，即使存在有少量出血，也可以通過局部止血方法得到有效控制。因此在患者身體狀況允許范圍內(nèi)，當(dāng)INR值控制在2～4[24]之間，口腔醫(yī)生可以在不中斷抗凝治療的情況下進(jìn)行種植手術(shù)，即抗凝治療不是種植手術(shù)的禁忌癥。從骨生成來講，阿司匹林對(duì)骨組織的影響存在劑量依賴性，小劑量的阿司匹林對(duì)骨生成有積極作用，促進(jìn)骨愈合，而高劑量的阿司匹林對(duì)骨生成產(chǎn)生抑制作用，但具體濃度閾值為多少目前并不清楚；華法林對(duì)骨吸收有一定的促進(jìn)作用，能夠抑制成骨細(xì)胞的活性，這可能會(huì)延長(zhǎng)骨結(jié)合形成的時(shí)間?，F(xiàn)階段關(guān)于新型口服抗凝藥對(duì)骨生成的研究結(jié)果認(rèn)為，NOAs對(duì)骨生成沒有抑制作用，但是NOAs對(duì)骨生成的影響機(jī)制尚不明確，還需更多的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)證明。