表面活性劑在微乳經(jīng)皮給藥中的應(yīng)用研究

張海紅

摘要：經(jīng)皮給藥受到皮膚角質(zhì)層的屏障作用從而使藥物的經(jīng)皮滲透困難，為了克服皮膚屏障作用，其中最常見(jiàn)的方法是應(yīng)用化學(xué)滲透促進(jìn)劑，本文綜述了表面活性劑在經(jīng)皮給藥中的滲透促進(jìn)作用。

關(guān)鍵詞：表面活性劑;經(jīng)皮給藥;滲透

經(jīng)皮給藥為各種藥物提供了一種重要的給藥途徑，經(jīng)皮給藥劑型包括軟膏、乳膏、凝膠等，能發(fā)揮局部或全身作用。經(jīng)皮給藥相較于其他給藥途徑，具有多種優(yōu)勢(shì)：血藥濃度更加平穩(wěn)、避免肝臟首過(guò)效應(yīng)、患者順應(yīng)性好、避免對(duì)胃腸道的不良作用。但是受到皮膚角質(zhì)層的屏障作用，藥物的經(jīng)皮滲透困難。研究發(fā)現(xiàn)，表面活性劑和化學(xué)滲透促進(jìn)劑可以提高藥物的經(jīng)皮吸收，為了克服皮膚屏障作用，其中最常見(jiàn)的方法是應(yīng)用化學(xué)滲透促進(jìn)劑，如眾所周知的“Azone”，化學(xué)滲透促進(jìn)劑通過(guò)促進(jìn)吸收或者促進(jìn)滲透的作用來(lái)提高藥物的經(jīng)皮吸收。本文綜述了表面活性劑在微乳經(jīng)皮給藥中的滲透促進(jìn)作用。

1 表面活性劑在經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用

表面活性劑在乳膏、乳液、微乳、納米乳等經(jīng)皮給藥劑型中應(yīng)用廣泛。由于表面活性劑能提高藥物的皮膚穿透能力，表面活性劑常作為經(jīng)皮給藥的滲透促進(jìn)劑。理想的滲透促進(jìn)劑應(yīng)該對(duì)皮膚無(wú)毒性作用、低濃度有效、作用迅速、對(duì)皮膚角質(zhì)層的作用可逆。

1.1 天然表面活性劑

天然表面活性劑來(lái)源于糖類和脂肪醇類物質(zhì)，為非離子型表面活性劑，無(wú)毒且具有良好的生物可降解性。天然表面活性劑在多種藥物的經(jīng)皮吸收制劑中證明能提高藥物的滲透如環(huán)孢素A、布洛芬、雌激素的水凝膠制劑;氫化可的松微乳制劑;利多卡因、酮洛芬、丙泊酚溶液[1]。Okamoto等[2]發(fā)現(xiàn)，糖類表面活性劑使利多卡因和酮洛芬的透皮吸收分別提高2.75倍和1.62倍。

1.2 陰離子表面活性劑

陰離子表面活性劑生產(chǎn)成本低，工業(yè)應(yīng)用最為廣泛，應(yīng)用在各種去污劑中。陰離子表面活性劑包括肥皂類羧酸鹽、硫酸鹽如十二烷基硫酸鈉、磺酸鹽和磷酸酯類。十二烷基硫酸鈉能提高多種藥物的經(jīng)皮吸收，包括酮替芬、地西泮、勞拉西泮和納洛酮等。Nokhodchi等[3]研究發(fā)現(xiàn)含5%的十二烷基硫酸鈉溶液能使勞拉西泮的透皮滲透系數(shù)提高11.3。

1.3 陽(yáng)離子表面活性劑

常用的陽(yáng)離子表面活性劑是具有大的親脂烴鏈的季銨鹽。研究發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)離子表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨和苯扎氯銨能促進(jìn)地西泮、勞拉西泮、氟哌啶醇的經(jīng)皮滲透。陰離子和陽(yáng)離子表面活性劑對(duì)皮膚角質(zhì)層有一定的溶解作用，并能與細(xì)胞內(nèi)角蛋白相互作用，對(duì)皮膚有一定的損害。

1.4 非離子表面活性劑

非離子表面活性劑親水基團(tuán)不發(fā)生解離，皮膚對(duì)非離子表面活性劑的吸收少，安全性更高。與陰離子和陽(yáng)離子型表面活性劑相比，非離子表面活性劑的皮膚刺激性小，耐受性好。聚山梨酯是最常見(jiàn)的非離子表面活性劑，在經(jīng)皮給藥制劑中具有良好的滲透促進(jìn)作用，顯著提高水楊酸、水楊酸鈉、吡羅昔康、布洛芬等的透皮吸收[4]。

2 表面活性劑的促滲機(jī)制

2.1 作用于角質(zhì)層蛋白

藥物經(jīng)皮吸收的提高歸因于藥物在角質(zhì)層中的擴(kuò)散率提高或藥物在角質(zhì)層分配系數(shù)提高。表面活性劑與皮膚蛋白組分相互作用，使皮膚角質(zhì)層蛋白變性或者與脂質(zhì)成分相互作用，提高脂質(zhì)的流動(dòng)性[5]。陰離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，與表皮蛋白結(jié)合，增加陰離子結(jié)合位點(diǎn)，提高水化作用，促進(jìn)藥物的滲透。十二烷基硫酸鈉、十六烷基三甲基氯化銨和乙氧基化月桂醇的差示掃描量熱法結(jié)果顯示，陰離子表面活性劑促進(jìn)皮膚組織的水化作用，陽(yáng)離子表面活性劑使皮膚脫水，十六烷基三甲基氯化銨與皮膚沒(méi)有顯著作用。

2.2 作用于角質(zhì)層脂質(zhì)雙層

表面活性劑能插入角質(zhì)層的脂質(zhì)雙分子層中，導(dǎo)致脂質(zhì)層結(jié)構(gòu)破壞，為藥物提供擴(kuò)散通路。熒光各向異性測(cè)量顯示，膜外部區(qū)域的流動(dòng)性發(fā)生變化，為表面活性劑的該作用機(jī)制提供了依據(jù)。大量關(guān)于表面活性劑對(duì)生物膜滲透性的研究認(rèn)為表面活性劑具有濃度依賴性行為，低濃度的表面活性劑提高滲透能力，高濃度表面活性劑降低滲透能力。研究比較了吐溫80、十二烷基硫酸鈉、十六烷基三甲基氯化銨和苯扎氯銨四種表面活性劑對(duì)大鼠體外地西泮和勞拉西泮的促滲作用，結(jié)果顯示，所有表面活性劑促滲作用提高1倍以上[6]，大部分表面活性劑尤其是吐溫，在高濃度下促滲倍數(shù)降低，在臨界膠束濃度以下，表面活性劑為分子單體，能穿透角質(zhì)層改變細(xì)胞膜屏障性質(zhì)。表面活性劑膠束分子對(duì)藥物的增溶作用可能會(huì)降低藥物的熱力學(xué)穩(wěn)定性，從而促使藥物的吸收，因此，表面活性劑對(duì)藥物滲透速率的影響是表面活性劑單體的提高作用和膠束增溶作用的綜合效應(yīng)。

3 微乳中表面活性劑的應(yīng)用

微乳由油相、表面活性劑和助表面活性劑組成，利用微乳能提高藥物溶解度、降低毒副作用、提高藥物生物利用度的優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外微乳載體在經(jīng)皮給藥中的研究受到眾多研究者的重視。

表面活性劑既能降低界面張力從而促進(jìn)微乳的形成，也能在乳滴周圍形成一層容易變形的柔性膜。不同類型的表面活性劑對(duì)乳滴的穩(wěn)定化作用機(jī)制也不同。聚氧乙烯型非離子表面活性劑芐澤或者糖酯類司盤80形成的柔性膜的穩(wěn)定是由于親水表面形成氫鍵;離子型表面活性劑的穩(wěn)定化作用歸因于其雙電層結(jié)構(gòu)。因此，由離子型表面活性劑形成的微乳比非離子型表面活性劑形成的微乳穩(wěn)定性受離子濃度的影響更大。離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑的混合表面活性劑能提高微乳形成區(qū)域。陽(yáng)離子表面活性劑中十六烷基三甲基氯化銨和二環(huán)溴化銨應(yīng)用較普遍，陰離子表面活性劑如琥珀辛酯磺酸鈉在W/O型微乳中證明為有效的穩(wěn)定劑。

表面活性劑的選擇應(yīng)該考慮到既能有效降低界面張力又能形成粒徑適宜的穩(wěn)定的微乳，同時(shí)還應(yīng)該對(duì)皮膚刺激性小。由于非離子型表面活性劑毒性較小，是制備微乳的首選，常用的非離子表面活性劑有吐溫、聚氧乙烯氫化蓖麻油（Cremophor）、二乙二醇單乙基醚（Transcutol P）、聚甘油油酸酯（Plurol Oleique）、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）等。卵磷脂為天然的兩親性化合物，皮膚刺激性小，具有優(yōu)良的生物相容性，為理想的表面活性劑。表面活性劑的HLB值是影響微乳類型的關(guān)鍵因素，HLB值36易形成W/O型微乳，HLB值818更易形成O/W型微乳，在制備微乳時(shí)需要根據(jù)微乳的類型選擇合適的表面活性劑。