非甾體抗炎藥對骨折愈合影響的研究進(jìn)展*

韋俊江 陳光敏 薛明強 趙勁民**

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨科，南寧 530007；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院康復(fù)科，南寧 530021；3.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科手外科，南寧 530021）

非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）因為其抗炎和止痛的作用而廣泛應(yīng)用于骨折患者的鎮(zhèn)痛。骨科手術(shù)術(shù)后常規(guī)需依靠阿片類止痛藥止痛，而NSAIDs 與局部麻醉藥的聯(lián)合使用減少了阿片類藥物的使用，減少了麻醉后復(fù)蘇時間，減少了并發(fā)癥的發(fā)生，使患者滿意度增加[1]。在控制術(shù)后疼痛方面，阿片類藥物與NSAIDs 序貫使用的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單用阿片類藥物。就改善患者疼痛及減少費用方面而言，NSAIDs有潛在的優(yōu)勢。然而，有研究表明，NSAIDs 可以影響骨代謝及延遲骨折愈合甚至導(dǎo)致骨折不愈合[2,3]，這是因為NSAIDs 發(fā)揮作用主要通過抑制環(huán)氧合酶1（cyclooxygenase-1,COX-1）和COX-2，導(dǎo)致炎癥前體前列腺素（prostaglandin,PG）合成減少[2,4]，PG 在骨愈合的級聯(lián)反應(yīng)的各個階段均起著主要的調(diào)節(jié)作用，尤其是在炎癥反應(yīng)早期，其對骨折愈合的影響已在動物實驗中得以證實[5,6]。

但近年來，大量的臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，短時間低劑量NSAIDs的使用對骨折愈合無明顯影響。這給骨科醫(yī)師臨床使用NSAIDs藥物止痛造成了困擾。本文就NSAIDs對骨折愈合影響的研究進(jìn)展作一綜述。

1 理論基礎(chǔ)及機制研究

1.1 理論基礎(chǔ)

Sun 等[7]發(fā)現(xiàn)，PG 的合成和濃度變化與骨小梁再生的數(shù)量及骨愈合速度正相關(guān)。在急性炎癥反應(yīng)中，PG的合成是從膜磷脂的釋放開始，在炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。成骨細(xì)胞產(chǎn)生的PG，包括前列腺素D2（prostaglandin D2,PGD2）、前列腺素F2a（PGF2a）、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素I2（PGI2）和血栓素A2（thromboxane A2,TXA2），其中PGE2 是最為豐富及有效的PG，是骨組織中主要的PG，其能刺激骨髓培養(yǎng)中的骨形成[7,8]。PGE2主要通過上調(diào)核因子κB配體的表達(dá)和抑制成骨細(xì)胞中骨保護因子的表達(dá)實現(xiàn)對骨吸收的影響[9]。骨折后，PG 的釋放增加，骨折區(qū)域的壞死細(xì)胞會導(dǎo)致無菌性炎癥反應(yīng)，促使骨吸收和骨形成充分地進(jìn)行。PG通過增加破骨細(xì)胞活性，直接影響骨質(zhì)的吸收，此外，PG 還可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的復(fù)制和分化，增加骨形成[8,10,11]。綜上，PG通過促進(jìn)骨質(zhì)吸收及增加破骨細(xì)胞活性，激活成骨細(xì)胞分化從而刺激骨的生成。

而大多數(shù)骨折自然愈合過程可分為5個階段：血腫形成期、炎癥反應(yīng)期、纖維性骨痂形成期（原始骨痂形成期）、骨性骨痂形成期及骨痂改造塑形期[4,12]。其中炎癥反應(yīng)、軟骨生成、骨生成及重塑是骨折愈合的重要環(huán)節(jié)。骨折后最初幾天的炎癥反應(yīng)是啟動修復(fù)過程中的基本階段，而PG 的作用在該階段起到關(guān)鍵作用[3,4,12]。而COX 作為PG 生成的關(guān)鍵限速酶，在骨骼重建、骨質(zhì)吸收、骨折愈合等過程中起重要作用，在骨折愈合中對骨細(xì)胞誘導(dǎo)的應(yīng)答作用是骨骼重建系統(tǒng)中急性應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵[13]。

NSAIDs可抑制COX同工酶COX-1和COX-2，這種抑制作用降低了PG 水平，從而影響其促進(jìn)骨折愈合的作用[8,13]。綜上，NSAIDs，包括COX-2 選擇性抑制劑，都被認(rèn)為可抑制骨形成和骨折的愈合。

1.2 機制研究

研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典Wnt通路在骨組織成熟過程的初期階段和維持骨量動態(tài)平衡上發(fā)揮著重要的作用[14,15]。在骨折修復(fù)中可被激活，且可調(diào)節(jié)骨再生[16]。Castellone 等[17]報道，PGE2 可以激活細(xì)胞質(zhì)中G偶聯(lián)蛋白受體EP2，隨之與axin結(jié)構(gòu)（可使β連環(huán)蛋白磷酸化的復(fù)合體）相結(jié)合，從而失去活性并從含有axin 的復(fù)合體中釋放糖原合成酶激酶3，解除β 連環(huán)蛋白的抑制性磷酸化，導(dǎo)致其細(xì)胞核的累積，從而激活經(jīng)典Wnt 通路。而經(jīng)典Wnt 通路是通過上調(diào)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（Runt-related transcription factor 2,RUNX2）誘導(dǎo)成骨細(xì)胞骨分化和成熟的主要級聯(lián)反應(yīng)[18]。Nagano等[19]使用成骨細(xì)胞樣MC3T3E1細(xì)胞，誘導(dǎo)經(jīng)典Wnt通路的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子7的降解，發(fā)現(xiàn)并分析了2 種成骨細(xì)胞分化標(biāo)志物：RUNX2 和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP），兩者均是經(jīng)典Wnt通路的目標(biāo)基因，而塞來昔布通過抑制它們的啟動活性從而抑制RUNX2和ALP的表達(dá)。塞來昔布通過抑制Wnt途徑的目標(biāo)基因從而抑制成骨細(xì)胞的成熟，這可能是NSAIDs抑制骨形成和骨折愈合的機制。

2 動物研究及結(jié)果

Zhang 等[20]報道在小鼠體內(nèi)敲除COX-2基因，觀察到小鼠骨折處間充質(zhì)細(xì)胞持續(xù)的不分化和成骨細(xì)胞的低生成，并最終導(dǎo)致較高概率的骨折不愈合及延遲骨折愈合。隨后分別對COX-2基因敲除的小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)并觀察成骨細(xì)胞情況，結(jié)果提示COX-2缺失的小鼠骨結(jié)節(jié)生成較對照組減少了約50%，然而加入外源性PGE2 后，骨結(jié)節(jié)生成減少得到恢復(fù)。Inal 等[21]觀察了SD 大鼠使用臨床劑量的右旋酮洛芬、美洛昔康和雙氯芬酸鈉對閉合性腓骨骨折愈合的影響，肌內(nèi)注射用藥10 d，28 d 后處死大鼠，比較各組大鼠骨折處病理組織學(xué)表現(xiàn)，通過組織學(xué)評分發(fā)現(xiàn)右旋酮洛芬、美洛昔康組大鼠評分顯著低于對照組，以美洛昔康組評分最低，而雙氯芬酸組則與對照組無差異。因此，有學(xué)者認(rèn)為選擇性COX-2抑制劑較非選擇性NSAIDs對骨折愈合具有更大的副作用[20,22,23]。Sandberg 和Aspenberg[24]的大鼠實驗表明吲哚美辛未影響穩(wěn)定的干骺端骨折的愈合，但對于不穩(wěn)定的長骨骨折，結(jié)果顯示有顯著的骨折不愈合，從而得出，對于不穩(wěn)定的長骨骨干骨折患者，使用NSAIDs 治療有增加骨折不愈合的風(fēng)險，同時，NSAIDs 對不同部位骨折的影響有差異。此外，其他研究也表明NSAIDs 有影響骨折愈合的副作用[3,13,25]。Gerstenfeld 等[23]應(yīng)用大鼠模型的實驗研究表明COX-2抑制劑可以導(dǎo)致骨折不愈合，但在停止使用后其影響是可逆的。有2 項以狗或羊作研究對象的實驗結(jié)果未發(fā)現(xiàn)NSAIDs對骨折愈合的抑制作用。也有其他研究未發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制骨折愈合的作用[26,27]。因此，在大量的動物實驗中均表明NSAIDs 可抑制骨折愈合，而對于部分實驗未得出與之相一致的結(jié)果，考慮可能與研究的動物種類、使用藥物類型、劑量、療程、用藥起始時間及骨折程度有關(guān)。

3 臨床回顧性分析結(jié)果

雖然在動物實驗中，大多數(shù)結(jié)論表明NSAIDs 的使用可以導(dǎo)致骨折不愈合或延遲愈合，但目前在人類的研究中卻存在較大爭議[11,28]。

Daluiski等[29]在一項研究中進(jìn)一步探究了COX-2及其在骨折愈合中的作用，通過直接測量COX-2 在人類不愈合骨痂和愈合骨痂中的表達(dá)情況，分別測量兩樣本的COX-2 水平，發(fā)現(xiàn)在不愈合骨痂中的COX-2 減少了13 倍。Marquez-Lara 等[30]回顧性分析了9995 例未手術(shù)治療的肱骨骨干骨折的患者，發(fā)現(xiàn)使用61～90 d NSAIDs 的療程與骨折不愈合明顯相關(guān)。另一項臨床回顧性研究納入患者1901 例，均為創(chuàng)傷后長骨骨折（包括股骨、脛骨、肱骨），研究者發(fā)現(xiàn)骨折不愈合概率是未使用者的2倍[3]。Ding等[31]回顧性研究了肱骨干骨折固定后患者無菌性骨連的影響因素，通過單因素和多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，NSAIDs明顯增加骨折不愈合風(fēng)險。也有檢測患者骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein,BMD）的臨床研究表明，NSAIDs 的使用可以增加患者骨折不愈合風(fēng)險[32]。還有許多人類的研究均表明NSAIDs可抑制骨折愈合[23,33-36]。

Giannoudis 等[37]回顧性分析了99 例股骨干骨折髓內(nèi)釘固定使用藥物治療的患者，使用NSAIDs 療程的中位時間為7 d的治療組正常愈合。Sagi等[38]采用前瞻性隨機雙盲研究發(fā)現(xiàn)，用吲哚美辛治療1周有利于減少異位骨化的形成，而不增加骨不連的發(fā)生率。2010 年Dodwell 等[39]就關(guān)于NSAIDs 的使用對骨折不愈合風(fēng)險進(jìn)行了病例對照的隊列研究的meta分析，結(jié)果表明，高質(zhì)量的研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs的使用未增加骨折不愈合風(fēng)險。

4 小結(jié)

盡管諸多的動物實驗和人類研究表明NSAIDs的使用可能與骨折不愈合有關(guān)，但仍未有明確且一致的結(jié)論。動物實驗研究結(jié)論能否應(yīng)用于人類是一個值得思考的問題，原因如下：研究得出不一致的結(jié)論可能與動物的類型、用藥途徑、開始用藥的時間、劑量、療程的不同有關(guān)；其次，很多研究者通過使用違背人類治療目的的長療程或大劑量NSAIDs 進(jìn)行研究，如Leonelli等[40]使用10倍于人類治療量的羅非考昔得出其抑制了骨折愈合；再者，大多數(shù)研究采用的均為嚙齒類動物，藥物在其體內(nèi)的藥代學(xué)及藥動學(xué)與人體是不同的[41]。而在人類的研究中，大多數(shù)研究來自于回顧性研究，這樣的研究資料所得出的結(jié)論是偶然性還是真實結(jié)果，需要更加嚴(yán)謹(jǐn)、客觀、科學(xué)的前瞻性研究來證實；最后，在不穩(wěn)定的骨折中，由于骨折局部周圍組織的損傷，包括血管、神經(jīng)的營養(yǎng)功能障礙，本就有導(dǎo)致骨折不愈合或者延遲愈合的并發(fā)癥。

多篇綜述、系統(tǒng)評價及meta 分析文章提出短時間（＜2 周）使用NSAIDs 是安全的，但應(yīng)避免使用于有延遲愈合風(fēng)險因素（骨折不穩(wěn)定，骨折處損傷嚴(yán)重，營養(yǎng)狀態(tài)差、吸煙、飲酒、使用免疫抑制藥物等）存在的情況或已經(jīng)出現(xiàn)延遲愈合征象的患者[22,27,42-44]，至于規(guī)范的療程、劑量及開始啟動用藥的時間，仍需要進(jìn)行更多的研究以明確，且骨科醫(yī)師應(yīng)意識到這類藥物對骨折不愈合的潛在副作用。