糖尿病周圍神經(jīng)病變研究進(jìn)展

袁玉松 徐海林 蘆浩 寇玉輝

糖尿病一直是令全世界衛(wèi)生工作人員頭痛的重大衛(wèi)生安全問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測:到2030年全球糖尿病患者數(shù)量將達(dá)3億以上。中國糖尿病和代謝綜合征研究組關(guān)于全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查（2007-2008）的結(jié)果顯示,在我國20歲以上的人群中，男性與女性糖尿病患病率分別高達(dá)10.6%和8.8%。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病常見的并發(fā)癥，經(jīng)評估，約有超過兩千萬美國糖尿病患者合并有糖尿病神經(jīng)病變，而且，這個(gè)數(shù)字還在不斷增長當(dāng)中［1］。多倫多專家共識將DPN定義為由高糖血癥和心血管危險(xiǎn)因素共同造成的代謝與微循環(huán)改變所致的一系列的、長度依賴的感覺運(yùn)動(dòng)多發(fā)性神經(jīng)病理改變［2］。由于缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法，其患病率在10%～50%不等，致殘率高達(dá)46.6%，其中青少年1型和2型糖尿病患者中DPN的發(fā)病率分別為7%和22%［3］。

糖尿病既會(huì)造成彌漫性神經(jīng)病變也能夠造成單神經(jīng)病變，其中約有一半的患者伴有多發(fā)性周圍神經(jīng)病。約1/3的DPN患者和20%的糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)感覺的異常，諸如灼燒感、針刺感、電擊感等，通常從足趾發(fā)病，逐漸向近心端蔓延，典型表現(xiàn)為足襪、手套樣感覺異常。這些癥狀常在夜晚熟睡時(shí)表現(xiàn)會(huì)更為強(qiáng)烈，極大地降低了患者的生活質(zhì)量［4］。

根據(jù)DPN的分布范圍，將其分為六種類型，分別是遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變、近端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、局灶性單神經(jīng)病變、非對稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變、多發(fā)神經(jīng)根病變和自主神經(jīng)病變。其中遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變最為常見。

一、病理改變

DPN分為兩類：大纖維受損為主的患者，主要表現(xiàn)為節(jié)段性脫髓鞘和髓鞘再生；小纖維受損為主者，主要為軸突的變性、喪失，且伴有繼發(fā)性脫髓鞘。在臨床上，大、小纖維混合受損較常見，既可出現(xiàn)有髓鞘纖維的喪失，也可出現(xiàn)無髓鞘纖維的喪失，并伴有雪旺細(xì)胞的損害以及軸突的變性，它的典型臨床表現(xiàn)為手套足襪樣感覺異常。

1.組織變化：糖尿病彌漫性神經(jīng)病變率先累及感覺神經(jīng)，造成感覺過敏或者感覺減退，尤其是熱痛覺和機(jī)械痛覺減退明顯。C型纖維主要負(fù)責(zé)傳導(dǎo)溫覺和機(jī)械覺，A-σ類有髓纖維負(fù)責(zé)傳導(dǎo)冷覺，漸進(jìn)性熱痛覺過敏是由于A-σ類有髓纖維和C型無髓纖維的損害乃至缺失造成的，糖尿病患者皮膚內(nèi)的感覺神經(jīng)末梢卷曲、扭轉(zhuǎn)、局部腫脹、出現(xiàn)空泡，最終消失［5］。相較于微小的神經(jīng)元胞體，軸突可以達(dá)到三英尺長，是胞體的兩萬倍，故而末梢發(fā)生退變時(shí)難以得到有效的、來自胞體的支持，容易丟失。隨著病情的進(jìn)展，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)發(fā)生退變，引發(fā)站立不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀，目前確認(rèn)的具有一定療效的治療方式只有改善生活方式和控制血糖［6］，然而，血糖控制對改善T2型糖尿病繼發(fā)的神經(jīng)病變的癥狀與預(yù)后卻不甚了了。

通過尸檢發(fā)現(xiàn)DPN病變的病理特征為：①有髓纖維密度顯著降低，而小直徑纖維數(shù)量增加并對應(yīng)較大的軸突的直徑/神經(jīng)纖維的直徑值（尤其是輕度病變）時(shí)，說明髓鞘脫失與再生并存；②軸索病變顯著，髓鞘改變較輕，提示軸索變性可能是造成有髓纖維減少的主要原因；③Schwann細(xì)胞數(shù)目顯著增加（P＜0.05），但并不形成新的髓鞘，且髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）和外周髓鞘蛋白 -22（peripheral myelin protein 22，PMP22） 表達(dá)下調(diào)，提示新生Schwann細(xì)胞功能異常；④微血管病變主要為管壁基底膜樣物質(zhì)沉積，管壁結(jié)構(gòu)不清，管腔狹窄；⑤神經(jīng)束膜增厚是DPN特征性病變，主要是束膜細(xì)胞外基質(zhì)增加所致［7］。

2.功能變化：電生理檢測中，糖尿病神經(jīng)病變感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）較運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）敏感，能基本反映DPN中髓鞘病理改變的趨勢，測定簡便，可在臨床廣泛應(yīng)用，是目前臨床首選的診斷DPN最簡便常用的電生理檢測項(xiàng)目，但SNCV對亞臨床或經(jīng)足量藥物治療DPN患者的髓鞘病變敏感性尚存在不足。DNP首先累及感覺纖維。運(yùn)動(dòng)纖維受損較晚，表現(xiàn)為SNCV下降早于MNCV的下降。SNCV檢查主要是測定感覺神經(jīng)中A類ɑ纖維，此類神經(jīng)纖維直徑約6～17μm，往往在損害30%以上才顯示傳導(dǎo)速度減慢；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)速度分布峰值左移，各級速度纖維傳導(dǎo)均減慢，但呈現(xiàn)出非均勻損害，快傳導(dǎo)速度纖維優(yōu)先受累最常見［8］。

二、發(fā)生機(jī)制

DPN是多種因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)生發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，在DPN后即使血糖得到了有效的控制抑或是胰腺移植，也依然難以恢復(fù)［9］。目前血糖和糖化血紅蛋白的嚴(yán)格控制是控制1型糖尿病周圍神經(jīng)病的發(fā)病與病情唯一被確認(rèn)的療法，但是對2型糖尿病神經(jīng)病變的療效仍然存在較大的爭議，說明1、2型糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變的機(jī)制并不相同。

（一）解剖因素

1.血管：周圍神經(jīng)本質(zhì)上是三級神經(jīng)元或二級神經(jīng)元發(fā)出的軸突的集合，由內(nèi)而外分別由神經(jīng)內(nèi)膜、神經(jīng)束膜和神經(jīng)外膜包裹，由于神經(jīng)內(nèi)膜的阻隔，走行在神經(jīng)束膜間的終末微血管難以與神經(jīng)軸突進(jìn)行營養(yǎng)、氧氣和代謝廢物的交換。與此同時(shí)，終末血管管壁薄、通透性高、數(shù)量稀少、缺乏自我調(diào)節(jié)能力，抵抗病理性打擊的能力弱。糖尿病病理狀態(tài)下，走行在神經(jīng)束膜間的內(nèi)皮增厚、基膜呈現(xiàn)洋蔥樣改變，內(nèi)皮細(xì)胞和旁細(xì)胞崩解，神經(jīng)血供降低，而神經(jīng)元胞體的營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸至末梢存在一定程度上的延遲，導(dǎo)致局部神經(jīng)缺血，引發(fā)各種直徑的神經(jīng)纖維的退變［10］。

2.髓鞘：雪旺細(xì)胞對DPN的發(fā)生發(fā)展也至關(guān)重要，它們形成髓鞘，阻擋了神經(jīng)纖維和內(nèi)環(huán)境的直接接觸，但在每個(gè)雪旺細(xì)胞之間存在著髓鞘通道，例如郎飛氏節(jié)、Schmidt-Lanterman切跡，這些通道通常被膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)填充，外界的代謝物可以通過彌散的方式通過髓鞘通道進(jìn)入神經(jīng)纖維。這些通道受到連接蛋白32的調(diào)節(jié)，這個(gè)基因突變后，在DPN中變現(xiàn)為X連鎖的形態(tài)使得通道通透性增強(qiáng)［11］。雪旺細(xì)胞上有豐富的葡糖糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporters，GLUTs）和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（monocarboxylate transporters，MCTs），在神經(jīng)元的能量代謝中扮演了重要的作用，而目前并沒有有關(guān)郎飛氏節(jié)區(qū)域表達(dá)這種能量代謝底物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的證據(jù)，所以當(dāng)神經(jīng)元能量代謝因高糖背景而受損時(shí)，神經(jīng)的傳導(dǎo)速度降低［12］。

雪旺細(xì)胞給神經(jīng)元軸突提供了呼吸鏈的代謝底物乳酸，當(dāng)雪旺細(xì)胞的能量代謝調(diào)節(jié)酶LKB1被敲除后，有髓神經(jīng)纖維和無髓神經(jīng)纖維都發(fā)生了退變，而且無髓神經(jīng)纖維退變較有髓神經(jīng)纖維更加嚴(yán)重，說明無髓神經(jīng)纖維更加依賴雪旺細(xì)胞的能量供給。當(dāng)對軸突的乳酸供給下降時(shí)，軸突內(nèi)的能量代謝強(qiáng)度降低，發(fā)生退變［13］。于此之外，在糖尿病周圍神經(jīng)中可以發(fā)現(xiàn)由雪旺細(xì)胞或神經(jīng)元與骨髓來源的胰島素原生成細(xì)胞聚集而成的嵌合細(xì)胞復(fù)合體，這種復(fù)合體的死亡也能夠誘發(fā)軸突的變性［14］。

（二）糖代謝終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）

AGE堆積在神經(jīng)組織的各個(gè)組分中，包括間質(zhì)纖維、軸漿、雪旺細(xì)胞乃至神經(jīng)內(nèi)膜血管。高糖代謝引起的糖代謝產(chǎn)物過度堆積可能通過以下三種機(jī)制使周圍神經(jīng)變性：①修飾胞內(nèi)蛋白，改變其原有功能；②改變胞外基質(zhì)成分，影響正常的細(xì)胞表面的配體-受體反應(yīng)；③血清中被AGE修飾后的蛋白與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的AGE受體結(jié)合，激活活性氧（reactive oxygen species，ROS）和核因子（nuclear factor kB，NF-kB）,增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)皮、雪旺細(xì)胞［15］。當(dāng)給予正常動(dòng)物AGE飲食時(shí)，會(huì)誘發(fā)出DPN。氨基胍，一種抗氧化劑，可以抑制AGE的形成，改善SNCV、增強(qiáng)Na,K-ATPase活性、穩(wěn)定有髓纖維結(jié)構(gòu)、提升神經(jīng)周圍微循環(huán)血流量［16］。但身體內(nèi)蓄積的過多的葡萄糖使得糖酵解增加，從而產(chǎn)生過多的6-磷酸果糖進(jìn)入氨基己糖途徑，生成乙酰氨基葡萄糖尿苷二磷酸（uridine 5-diphosphate-N-acetylglucosamine，GlcNac）。它能夠和核轉(zhuǎn)錄因子1（Specificity protein 1，SP-1）的絲氨酸 /蘇氨酸結(jié)構(gòu)域結(jié)合，引發(fā)脂質(zhì)代謝失衡、炎癥，細(xì)胞抵御傷害的能力下降。高糖代謝同樣會(huì)引起二羥基丙酮的蓄積，生成過多的甘油二酯，激活 PKC 途徑［17］。

雖然AGE的過度堆積被認(rèn)為是DPN的主要原因，但是有關(guān)抗AGE藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果仍不十分理想。

（三）多元醇通路

多元醇通路毫無疑問參與了DPN的進(jìn)程，它受到醛糖還原酶（aldose reductase，AR）的調(diào)節(jié)，但并不是DPN的決定性因素。國際上認(rèn)為關(guān)于多元醇通路參與周圍神經(jīng)糖尿病變性的方式主要為以下幾種方式：①滲透壓假說：多元醇通路激活后，胞內(nèi)親水性物質(zhì)山梨醇積聚，導(dǎo)致胞內(nèi)滲透壓增高，細(xì)胞腫脹壞死［18］。②低能量代謝假說：山梨醇胞內(nèi)積聚后，為維持細(xì)胞內(nèi)外滲透壓的平衡，胞內(nèi)親脂性物質(zhì)肌醇、氨基乙磺酸、腺苷減少，導(dǎo)致能量生成底物減少，ATP產(chǎn)量減少，細(xì)胞代謝減弱，Na, K-ATPase和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）活性降低［19］。多元醇通路醛糖還原酶的作用還會(huì)減少細(xì)胞內(nèi)磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的儲(chǔ)存量，導(dǎo)致谷胱甘肽合成的不足，抗氧化能力下降［20］。

目前，針對醛糖還原酶抑制劑的臨床試驗(yàn)大多以失敗告終，并沒有發(fā)現(xiàn)足夠安全的、可以改善DPN的藥物，但是其抗炎癥作用卻在腫瘤和膿毒血癥中體現(xiàn)了出來。然而有一款醛糖還原酶抑制劑依帕司他已在日本上市，在雙盲的臨床試驗(yàn)中，它被證實(shí)可以改善周圍神經(jīng)的功能和癥狀，并抑制神經(jīng)傳導(dǎo)速度的下降［21］。

（四）氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是DPN過程中關(guān)鍵的介導(dǎo)因素，它能夠加重微循環(huán)和神經(jīng)元胞體的損傷，也是導(dǎo)致長期高糖血癥的直接因素。氧化應(yīng)激可能是因?yàn)槠咸烟堑淖陨硌趸⑿》肿涌寡趸锏娜笔Вㄟ€原型谷胱甘肽、維生素E）、氧化還原平衡的紊亂和抗氧化酶的損傷（過氧化物歧化酶、過氧化氫酶）［22］。氧化應(yīng)激不僅僅體現(xiàn)在神經(jīng)元中，還體現(xiàn)在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的其他組成細(xì)胞中，DPN和多元醇通路的異常激活、過剩的AGE、PKC、促分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）的異常激活和一氧化氮（nitric oxide，NO）的堆積相關(guān)，與此同時(shí)，糖尿病引起的NO和內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子的紊亂造成的微血管病亦是DNP加重的因素［23］。

德國Ziegler領(lǐng)銜的ALANDINⅠ、Ⅱ、Ⅲ研究以及Sydney等臨床研究，證實(shí)以抗氧化應(yīng)激為目的的抗氧化劑如α-硫辛酸可對DPN起到明確的改善神經(jīng)感覺癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度等治療作用［24］。

（五）炎癥作用

糖尿病背景下，周圍神經(jīng)處于炎癥增強(qiáng)的狀態(tài)，1型巨噬細(xì)胞聚集，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）等促炎因子堆積，這既是多元醇通路、高糖代謝的結(jié)果，亦是造成周圍神經(jīng)病變的重要因素。強(qiáng)炎性狀態(tài)除了直接損傷細(xì)胞之外，還次第激活花生四烯酸途徑、環(huán)加氧酶（COX-2）、應(yīng)激活化蛋白激酶、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）［25］，造成神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降、神經(jīng)供血減少、軸突末梢變性，這種炎性因子的高表達(dá)造成的神經(jīng)退變可以被吡格列酮、N-乙酰半胱氨酸阻斷；炎性因子還可以激活NF-κB，從而引發(fā)細(xì)胞的死亡［26］。

（六）RNA的非編碼調(diào)節(jié)作用

隨著基因組學(xué)研究方法的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了許多非編碼RNA及RNA的修飾和DPN密切相關(guān)，這些新的核苷酸鏈的發(fā)現(xiàn)不僅僅有助于我們更加清晰地認(rèn)識DPN的發(fā)生機(jī)制，也為其治療提供了潛在的早診指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。

Masaki Kobayashi通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)的篩選，發(fā)現(xiàn)糖尿病變性背根神經(jīng)節(jié)中，有12種miRNA發(fā)生了下調(diào)、7種miRNA下調(diào)。經(jīng)過生物信息學(xué)分析和驗(yàn)證，mmu-let-7i的下調(diào)和mmu-miR-341的上調(diào)與神經(jīng)變性相關(guān)性最強(qiáng)，導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)炎癥增強(qiáng)、細(xì)胞凋亡增加、樹突減少［27］。MicroRNA-146a（miR-146a）被發(fā)現(xiàn)能夠延緩DPN的進(jìn)程，其類似物可以有效回復(fù)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，降低炎性反應(yīng)強(qiáng)度［28］。MiRNA-106可以通過調(diào)控12/15-脂氧合酶介導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)氧化/硝化應(yīng)激的進(jìn)程，從而影響DNP的病理變化［29］。

微陣列分析得出長鏈非編碼（long non-coding，lnc）RNA能夠有效調(diào)節(jié)信使RNA的功能和結(jié)構(gòu)，從而參與到DPN的發(fā)病機(jī)制中［30］。在糖尿病大鼠的背根神經(jīng)元中檢測到長鏈非編碼 Lnc RNA BC168687 siRNA 的表達(dá)增高，可能參與了P2X7受體介導(dǎo)的DPN進(jìn)程［31］。LncRNA NONRATT021972 siRNA則被發(fā)現(xiàn)可能參與到2型糖尿病DPN炎性反應(yīng)過程中［32］。

mRNA的前體剪接和表觀遺傳也與DPN的發(fā)展密切相關(guān)。糖尿病變性神經(jīng)元內(nèi)卡哈爾體中的miRNA前體剪接系統(tǒng)被異常激活，CWC22蛋白過表達(dá)，相關(guān)的snRNA則被下調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)miRNA的異常剪接，致使大量的蛋白被沉默［33］。Sun 等［34］證實(shí)鈣離子通道 CACNA 1A，CACNA 1C 和 CACNA 1H 的單核苷酸多態(tài)性與 DPN 相關(guān)。

（七）其他因素

DPN是一個(gè)十分復(fù)雜的周圍神經(jīng)變性疾病，其發(fā)病機(jī)制繁復(fù)如恒河砂礫，仍有很多因素均不同程度地參與了變性的進(jìn)程。

1.神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）：NGF 是維持周圍神經(jīng)功能的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)，糖尿病狀態(tài)下雪旺細(xì)胞分泌NGF減少是致軸突再生缺損的重用原因。內(nèi)源性睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子3（neurotrophins-3，NT-3），繼而引發(fā)P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽（ calcitonin gene related peptide，CGRP）等神經(jīng)肽缺乏不足以維持、促進(jìn)周圍神經(jīng)的功能，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降和神經(jīng)病變癥狀。給予基因治療或干細(xì)胞移植能夠一定程度上增加內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的增加，改善病情，神經(jīng)生長因子的補(bǔ)充可促進(jìn)神經(jīng)肽的表達(dá)并提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，但是直接添加外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子卻沒有明顯的療效［35］。

2.PKC：PKC的功能狀態(tài)被認(rèn)為是DPN病程發(fā)展的重要因素，但關(guān)于其發(fā)揮作用的方式仍然存在一定的爭議。Nakamura等［36］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)STZ誘導(dǎo)的糖尿病模型鼠的周圍神經(jīng)癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度可以被PKC-β特異性抑制劑改善，但是在周圍神經(jīng)組織中并未發(fā)現(xiàn)PKC活性的顯著變化。Yamagishi等［37］則得出了相反的現(xiàn)象，神經(jīng)內(nèi)膜內(nèi)PKC的活性被抑制。

3.轉(zhuǎn)錄因子：DPN還涉及一系列小分子物質(zhì)的改變，在2015年的一篇綜述中，下列轉(zhuǎn)錄因子可能參與了DPN的發(fā)生、發(fā)展過程：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE），醛酮還原酶家族1成員 B1（aldo-keto reductase family 1 member B1，AKR1B1），載脂蛋白 E（apolipoprotein E，ApoE），NF-κB，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase 3，NOS3），Toll樣受體 2（tolllike receptor，TLR2）、Toll樣受體 4（toll-like receptor 4，TLR4）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1（sterol regulatory element-binding transcription factor 1，SREBP-1），它們大都是炎癥和脂質(zhì)代謝的調(diào)控因子［39］。慢性糖尿病中，周圍神經(jīng)元PTEN基因持續(xù)高表達(dá)，敲除或沉默PTEN后，周圍神經(jīng)再生時(shí)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（運(yùn)動(dòng)和感覺）、髓鞘厚度、感覺神經(jīng)效應(yīng)器和運(yùn)動(dòng)終板的再連接均有不同程度的提升［40］。

4.胰島素：胰島素雖然不直接控制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至周圍神經(jīng)，但是一種潛在的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在外周感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)線粒體和雪旺細(xì)胞膜上存在有大量的胰島素受體，預(yù)示著胰島素可能通過受體-配體反應(yīng)參與了DPN，雖然具體機(jī)制及下游通路還有待闡明，但是觀察到當(dāng)胰島素缺乏時(shí)，神經(jīng)元胞內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)下調(diào)，甚至激發(fā)了凋亡程序［41］。

5.高脂代謝：游離脂肪酸與DPN發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，呈正相關(guān)關(guān)系，且合并有促炎因子NF-κB、TNF-ɑ、IL-6的增高［42］。高脂血癥使血液處于高凝狀態(tài)，流速下降的血液供給也可能是導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂的主要因素。

6.缺血再灌注損傷：高糖背景下的神經(jīng)抗打擊能力急劇下降，損傷后往往會(huì)遭受缺血再灌注的二次打擊。糖尿病周圍神經(jīng)病大鼠遭遇缺血再灌注損傷后，形態(tài)、電生理、行為等癥狀較非糖尿病大鼠嚴(yán)重許多，由STZ誘導(dǎo)的糖尿病SD大鼠在缺血再灌注后1個(gè)月與4個(gè)月的時(shí)候均發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)內(nèi)膜水腫和缺血纖維變性［43］。缺血再灌注損傷可能是激活了多元醇通路，在缺血再灌注模型中應(yīng)用醛糖還原酶抑制劑后，神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)癥狀都得到了一定程度的改善。

三、DNP的治療

DPN的治療一直是世界性的難題，其核心治療方案仍然是控制血糖，其次為神經(jīng)病變的對癥治療，雖然在實(shí)驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐中提出了大量的治療方法，但仍未有特效療法問世。Iqbal等通過系統(tǒng)地文獻(xiàn)綜述也指出，目前DPN的主要治療手段仍是對癥治療，缺乏針對DPN發(fā)病機(jī)制的特效藥。根據(jù)國際上公認(rèn)的五大指南，度洛西汀、文拉法辛、普瑞巴林、奧卡西平、三環(huán)類抗抑郁藥、非典型阿片類藥物和肉毒毒素有著不錯(cuò)的鎮(zhèn)痛效果，其中度洛西汀和普瑞巴林為一線用藥。正因如此，全球的科學(xué)家們也致力于不斷地探索新的治療手段。

除人工合成化學(xué)藥物外，從大自然已有物質(zhì)中提純新的有機(jī)分子治療DPN是一大主流研究方向。一項(xiàng)系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧顯示，Ω-3多元不飽和脂肪酸能夠提升變性神經(jīng)的傳導(dǎo)速度、改善DPN癥狀［44］。昭蘇滇紫草根提取物可以改善人神經(jīng)瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞的凋亡［45］。丹紅注射液可以通過抑制ERK1/2的活性降低糖尿病大鼠的機(jī)械痛覺過敏，并能夠提升病變神經(jīng)周圍的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)量［46］。這方面我們應(yīng)該充分發(fā)揮祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，探索新的DPN治療方藥。

組織工程學(xué)和干細(xì)胞治療一直是DPN的研究熱點(diǎn)，經(jīng)過氟西汀預(yù)處理的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植能分泌更多的生長因子和IL-10，有效地提升DPN的運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)功能［47］。Li等［48］將堿性成纖維細(xì)胞生長因子和生長因子以肝素陽離子聚合，注射至患有DPN的大鼠坐骨神經(jīng)處，有效地減少了雪旺細(xì)胞的凋亡，大鼠的運(yùn)動(dòng)和感覺功能均有不同程度的恢復(fù)。

理療的重要性也越來越多被人意識到。糖化血紅蛋白HbA1C被認(rèn)為是DPN的一項(xiàng)有效的診斷指標(biāo)，一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究（random clinical test，RCT）顯示系統(tǒng)的有氧訓(xùn)練可由改善2型糖尿病患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，降低血清中的HbA1c 水平［49］。

四、結(jié)論

DPN是高糖背景主導(dǎo)下的多因素共同作用的病理結(jié)局，AGE的堆積、多元醇通路異常激活、氧化應(yīng)激損傷、炎癥因子的過高表達(dá)等因素發(fā)揮了重要的直接作用；周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)雪旺細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的高糖代謝損傷間接損傷神經(jīng)元細(xì)胞的同時(shí)，降低了神經(jīng)元抵抗傷害的能力。但是仍有諸多有待進(jìn)一步闡明之處，臨床試驗(yàn)的收效甚微可能也預(yù)示著還有新的DPN的調(diào)控節(jié)點(diǎn)未被發(fā)現(xiàn)。