抗抑郁藥在治療神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展

王煥玲 趙美一 劉金鋒

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院疼痛科，哈爾濱 150086）

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP)被國際疼痛學(xué)會(huì)(international association for the study of pain, IASP)定義為由軀體感覺系統(tǒng)損害或疾病而引起的疼痛[1]。神經(jīng)病理性疼痛在普通人群中的患病率為7%～10%[2]，且發(fā)病率隨年齡呈上升趨勢；其病因復(fù)雜，神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、缺血、感染、代謝性疾病、神經(jīng)受壓等均可引起該病[3]。神經(jīng)病理性疼痛病人主要表現(xiàn)為長期頑固的自發(fā)性疼痛、痛覺超敏及痛覺過敏[4]，常伴發(fā)焦慮、抑郁。因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病因多樣、臨床表現(xiàn)不一，治療非常困難。目前，該病治療方法包括藥物治療、神經(jīng)阻滯、神經(jīng)毀損、物理及心理療法等。其中藥物是神經(jīng)病理性疼痛最基本和最主要的治療方法。國內(nèi)外多個(gè)關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛藥物治療指南中，均把抗抑郁藥列為治療該病的一線藥物[5]，但因病因不同，抗抑郁藥的療效也有所不同。

一、神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制

由于神經(jīng)病理性疼痛病因多樣，臨床發(fā)病機(jī)制也很復(fù)雜。近年來，隨著神經(jīng)痛動(dòng)物模型的建立和不斷完善，以及多學(xué)科之間的相互協(xié)作，人們對該病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識越來越深入。但是，臨床上大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)病理性疼痛主要具有外周機(jī)制和中樞機(jī)制[6]。

1.外周機(jī)制

異位放電、炎性作用和交感-感覺神經(jīng)系統(tǒng)的耦合是引起神經(jīng)病理性疼痛的三個(gè)主要外周機(jī)制。①異位放電：外周神經(jīng)發(fā)生損傷后，在相應(yīng)損傷區(qū)域產(chǎn)生的大量異位放電使脊髓的敏感性提高，從而引起神經(jīng)痛。目前認(rèn)為受損神經(jīng)細(xì)胞膜上多種離子（如Ca2+、K+、Na+等）參與了異位放電產(chǎn)生的過程[7]。②炎性作用：炎性作用參與了外周神經(jīng)損傷后誘發(fā)的神經(jīng)痛[8]。緩激肽、5-HT、組胺等炎性介質(zhì)通過激活炎性細(xì)胞，造成傷害性感受器的敏感性增高，進(jìn)而降低疼痛閾值。③交感-感覺神經(jīng)系統(tǒng)的耦合：周圍神經(jīng)發(fā)生損傷后，交感神經(jīng)會(huì)分泌大量腎上腺素，使受損的神經(jīng)元和周圍未受損的神經(jīng)元與其產(chǎn)生作用[9]。另外，交感神經(jīng)節(jié)后纖維與感覺神經(jīng)傳入纖維之間相互聯(lián)系，導(dǎo)致感覺神經(jīng)元的敏感性提高。

2.中樞機(jī)制

中樞敏化、脊髓的解剖重構(gòu)和中樞去抑制是造成神經(jīng)病理性疼痛的三個(gè)主要中樞機(jī)制。①中樞敏化：持久的神經(jīng)損傷和炎癥反應(yīng)會(huì)提高脊髓的興奮性，這稱為中樞敏化[10]。中樞敏化來源于興奮性氨基酸的分泌，從而激活NMDA和非NMDA受體，導(dǎo)致突觸的活動(dòng)頻率持續(xù)增高，誘發(fā)神經(jīng)元放電增加，在神經(jīng)損傷和炎癥刺激時(shí)，這些神經(jīng)元的可塑性變化是造成慢性疼痛的主要原因。②脊髓的解剖重構(gòu)：高閾值的C纖維和低閾值的Aβ纖維位于脊髓后角的不同層，當(dāng)神經(jīng)發(fā)生損傷時(shí)，低閾值的Aβ纖維會(huì)占據(jù)高閾值的C纖維位置，并與原來的C纖維形成新的突觸聯(lián)系[11]。③中樞去抑制：中樞去抑制主要由抑制性神經(jīng)遞質(zhì)來完成。GABA、甘氨酸等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合后會(huì)抑制突觸的功能，從而抑制痛覺信號的傳遞；當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷后，腦干下行抑制系統(tǒng)功能受到影響，此為中樞去抑制[7]。

二、抗抑郁藥及其鎮(zhèn)痛機(jī)制

抗抑郁藥是指用于治療各種抑郁情緒的藥物，抑郁的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，較多研究認(rèn)為其主要病理改變是由中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能的下降引起的，故目前大多數(shù)抗抑郁藥均通過不同途徑提高神經(jīng)元突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，以期達(dá)到減輕抑郁的目的。傳統(tǒng)的治療藥物有三環(huán)類藥物(tricyclic antidepressant, TCAs)和單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitor,MAOIs)。近年來，隨著研究的不斷深入，抗抑郁藥物有了新發(fā)展，選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective seroton in reuptake inhibitor, SSRIs)、選擇性5-HT與NE再攝取抑制劑(serotonin noradrenal in ereuptake inhibitor, SSNRIs)、選擇性去甲腎上腺素回吸收抑制劑(noradenal in ereuptake inhibitor, SNRIs)等在臨床上廣泛應(yīng)用。越來越多的研究證實(shí)，抗抑郁藥不僅有抗抑郁作用，還能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。此外，抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛作用不依賴于其抗抑郁作用(Goldstein,2005)，且抑郁癥病人軀體疼痛癥狀越重，抗抑郁藥的治療效果越差[12]。有關(guān)抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛機(jī)制，最早受到關(guān)注的是其能夠抑制生物胺的再攝取，隨后發(fā)現(xiàn)，在突觸處，生物胺水平的慢性改變所致的生物胺受體敏感性的變化也是抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛機(jī)制[13]。抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛機(jī)制比較復(fù)雜，主要包括以下機(jī)制[14～16]：①抑制腦干-脊髓背角的疼痛抑制系統(tǒng)，這涉及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)的內(nèi)啡肽和中縫核的5-HT鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)就是通過此發(fā)揮作用。②影響到藍(lán)斑核的去甲腎上腺素(NE)鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。選擇性去甲腎上腺素回吸收抑制劑(SNRIs)是通過該機(jī)制發(fā)揮作用。③鎮(zhèn)痛應(yīng)用最多的三環(huán)類抗抑郁藥，除了抑制5-HT和NE再攝取外，還具有N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗藥作用、鈣離子通道和鈉離子通道阻斷作用以及抗組胺作用（促進(jìn)睡眠有利于鎮(zhèn)痛）等。④抗抑郁藥直接或間接影響內(nèi)源性阿片系統(tǒng)，證據(jù)是抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛作用可被納絡(luò)酮所拮抗。研究證明，在緩解疼痛癥狀方面，NE遞質(zhì)系統(tǒng)的作用比5-HT更為重要，且雙受體抑制劑如三環(huán)類藥物(TCAs)和選擇性5-HT與NE再攝取抑制劑(SSNRIs)的鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)等類藥物[17]，但TCAs因具有抗膽堿能等副作用而限制了其臨床應(yīng)用。

三、抗抑郁藥在治療常見神經(jīng)病理性疼痛中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

1.治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)是指急性期帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)過后，受累神經(jīng)分布區(qū)殘留的頑固性疼痛。PHN是一種典型的神經(jīng)病理性疼痛，是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥。國內(nèi)外多個(gè)關(guān)于PHN藥物治療指南均把抗抑郁藥作為神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物，但是抗抑郁藥治療PHN的臨床報(bào)道不多。三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪和去甲丙咪嗪對PHN的鎮(zhèn)痛作用得到大家認(rèn)可，其中最常用的藥物為阿米替林，推薦首劑應(yīng)睡前服用，每次12.5～25 mg，根據(jù)病人反應(yīng)可逐漸增加劑量，每日最大劑量150 mg。應(yīng)注意其心臟毒性，有缺血性心臟病或心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)的病人應(yīng)避免使用。該藥由于其過度鎮(zhèn)靜、認(rèn)知障礙和心臟毒性而限制了其臨床使用。此外，該藥可能導(dǎo)致或加重認(rèn)知功能障礙程度和步態(tài)異常[18]。老年病人服用后發(fā)生的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高，使用過程中要加強(qiáng)監(jiān)測。Sawynok等[19]在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低劑量的阿米替林聯(lián)合氯胺酮可有效緩解帶狀皰疹后神經(jīng)痛。Tajima等(2008)做過一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，對3個(gè)月以內(nèi)的PHN老年病人都給予神經(jīng)阻滯和三環(huán)類抗抑郁藥治療，結(jié)果80%以上病人的疼痛得到有效緩解，且沒有發(fā)現(xiàn)顯著的不良反應(yīng)，此外，所有病人的抑郁狀態(tài)也明顯改善。選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)包括氟西汀、帕羅西汀和舍曲林等，其與三環(huán)類抗抑郁藥相比具有較少的不良反應(yīng)，但與安慰劑對照的抗PHN試驗(yàn)評估較為缺乏。其中傅志儉等[20]通過一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥帕羅西汀可有效提高PHN病人藥物治療、物理治療和微創(chuàng)治療的效果。文拉法辛是一種新型選擇性5-HT與NE再攝取抑制劑(SSNRIs)，有報(bào)道稱普瑞巴林聯(lián)合文拉法辛治療PHN效果顯著[20]。

2.治療腦卒中后神經(jīng)痛

腦卒中后疼痛(central post-stroke pain, CPSP)是出血或缺血性卒中后與病灶有關(guān)的疼痛，多伴有感覺異常，是卒中病人常見的并發(fā)癥(Klit等，2009)。臨床上多表現(xiàn)為腦卒中后頭痛、肩痛、肢體痛及關(guān)節(jié)痛。CPSP的治療以藥物為主，阿米替林是第一個(gè)被證實(shí)治療CPSP有效的抗抑郁藥(Leijon等，1989)，基于此，阿米替林被認(rèn)為是治療CPSP的一線藥物，但是在癥狀嚴(yán)重的CPSP病人，只有部分病人有效或者加大劑量(100 mg/d)時(shí)才有效，且高劑量時(shí)病人通常不會(huì)發(fā)生藥物耐受[21]。Kumar等(2009)通過交叉對照研究，發(fā)現(xiàn)阿米替林是治療CPSP安全有效的方法，且其治療作用與血藥濃度有關(guān)，這與之前學(xué)者的研究結(jié)果相一致。而一項(xiàng)關(guān)于阿米替林用于預(yù)防CPSP的研究發(fā)現(xiàn)，阿米替林并不能預(yù)防CPSP發(fā)作(Lampl等，2002)。一般認(rèn)為，選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)在治療CPSP方面療效不如選擇性去甲腎上腺素回吸收抑制劑(SNRIs)，例如，西酚普蘭治療CPSP無效，而一項(xiàng)開放性研究指出佛伏沙明對CPSP部分有效(Kim等，2009)。

3.治療糖尿病周圍神經(jīng)痛

糖尿病周圍神經(jīng)痛(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病病人常見的并發(fā)癥，可影響周身的神經(jīng)功能，約16%～26%的糖尿病病人會(huì)出現(xiàn)該并發(fā)癥[22]。其中75%的糖尿病病人周圍神經(jīng)病變?yōu)檫h(yuǎn)端對稱性神經(jīng)病變[23]，表現(xiàn)為明顯疼痛和痛覺感受異常，夜間疼痛明顯，嚴(yán)重影響著病人的生活質(zhì)量。引起糖尿病性神經(jīng)病變的機(jī)制尚不明確，因此治療效果也不令人滿意。作為抗抑郁藥，度洛西汀和文拉法辛在治療DPN方面效果良好[24]。2017年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)關(guān)于糖尿病痛性神經(jīng)病變治療推薦應(yīng)用普瑞巴林或度洛西汀作為糖尿病痛性神經(jīng)病變起始癥狀治療[25]。早在2004年，美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)度洛西汀為第一個(gè)治療糖尿病周圍神經(jīng)痛的抗抑郁藥[26]。有學(xué)者推薦度洛西汀在使用劑量為60～120 mg/d、文拉法辛在使用劑量為75～225 mg/d時(shí)，有效性和安全性好[27]。文拉法辛有著很強(qiáng)的劑量依賴性，其緩釋劑型的應(yīng)用使得副作用有所減少。其他抗抑郁藥，如三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)和選擇性5-HT與NE再攝取抑制劑(SSNRIs)對治療糖尿病性神經(jīng)痛的有效性已經(jīng)得到證實(shí)，且它們的鎮(zhèn)痛效應(yīng)獨(dú)立于抗抑郁效應(yīng)之外[28]。而選擇性5-HT能再攝取抑制劑(SSRIs)對神經(jīng)病理性疼痛的有效性存在爭議，單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)和選擇性NE能再攝取抑制劑(SNRIs)對神經(jīng)病理性疼痛的有效性證據(jù)尚不充足。Max (1992)在一項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)阿米替林對緩解糖尿病性周圍神經(jīng)痛的療效明顯優(yōu)于去甲丙咪嗪和安慰劑。但要注意三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)，尤其阿米替林，在日劑量超過100 mg時(shí)，會(huì)出現(xiàn)心源性猝死等嚴(yán)重不良反應(yīng)(Ray等，2004)。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)度洛西汀在治療糖尿病性周圍神經(jīng)痛病人的治療效果優(yōu)于阿米替林[29]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥能夠增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。Cegielska-Perun等[30]通過糖尿病性神經(jīng)痛大鼠模型，發(fā)現(xiàn)阿米替林、嗎氯貝胺和瑞波西汀輔助嗎啡治療，效果優(yōu)于單獨(dú)使用嗎啡者。

4.治療手術(shù)后疼痛綜合征

手術(shù)后疼痛綜合征(post-surgical pain syndrome,PSP)是指手術(shù)后由于感覺神經(jīng)受損，導(dǎo)致外周和中樞神經(jīng)敏化所引起的疼痛綜合征[31]，常以疼痛高敏或感覺異常為突出表現(xiàn)，并多伴有焦慮、抑郁等心理和情緒改變?，F(xiàn)有的研究并沒有充足的證據(jù)支持抗抑郁藥常規(guī)用于治療或預(yù)防PSP，個(gè)別研究證實(shí)，抗抑郁藥有助于緩解手術(shù)后神經(jīng)痛。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，收集了從1981年至2010年期間共16個(gè)試驗(yàn)，用于評估各類抗抑郁藥對手術(shù)后疼痛的影響，其中有一半試驗(yàn)得出，抗抑郁藥在疼痛緩解方面相較于安慰劑顯示出優(yōu)越性，但是這些陽性試驗(yàn)并沒有充分的數(shù)據(jù)評估治療效果[32]。Masuzawa等[33]發(fā)現(xiàn)用米氮平對食管癌病人術(shù)后神經(jīng)痛具有治療效果。另有學(xué)者也指出R-度洛西汀和N-甲基-度洛西汀是治療手術(shù)后切口痛的新型鎮(zhèn)痛藥，該觀點(diǎn)在大鼠模型上已經(jīng)得到證實(shí)[34]?？傊?，更高質(zhì)量的試驗(yàn)，如抗抑郁藥的劑量、服用時(shí)機(jī)與持續(xù)時(shí)間以及安全性評估等方面需要進(jìn)一步研究。

5.其他

抗抑郁藥不僅對以上常見幾種神經(jīng)病理性疼痛有效，對緩解幻肢痛、癌性疼痛等方面的疼痛也有報(bào)道。有學(xué)者指出阿米替林能明顯緩解幻肢痛（Wilder等，2005）。另外一項(xiàng)包含4個(gè)病人的病例報(bào)道指出，米氮平能使幻肢痛病人在治療一年的隨訪中，疼痛緩解50%以上（Kuiken等，2005）。Fallon[35]的一項(xiàng)研究表明，文拉法辛能夠顯著減輕乳腺癌病人的癌性神經(jīng)痛。

四、總結(jié)與展望

由于神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制仍不完全明了，部分治療手段的有效性與安全性仍存在爭議。隨著研究的不斷深入，抗抑郁藥物正在系統(tǒng)、廣泛地應(yīng)用于各種慢性神經(jīng)病理性疼痛的治療。但是，如何根據(jù)疼痛癥狀、疼痛類型以及疼痛嚴(yán)重性來選擇合適的抗抑郁藥以及抗抑郁藥的合適劑量尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在國內(nèi)外學(xué)者的不斷探索與努力下，神經(jīng)病理性疼痛將會(huì)有更多更有效的治療方法。