肺血栓栓塞癥延遲診斷相關因素概述

孔穎穎，蘭學立，陳濟超

(航天中心醫(yī)院呼吸科，北京 100049)

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是以各種栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱, 包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞和空氣栓塞等。PTE為來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病, 以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為其主要臨床和病理生理特征。PTE發(fā)病率及病死率高，指南推薦PTE診斷流程從臨床可能性開始，但前提是醫(yī)師已考慮到PTE。由于PTE臨床表現(xiàn)缺乏特異性，誤診率和漏診率高達80%[1]。國外報道16%的PTE患者起病10 d以上才被診斷[2]，而國內(nèi)的報道稱46%的患者起病7 d以上才被診斷[3]。研究認為高齡和癥狀不典型是PTE延遲診斷的主因[4]，考慮老年人多合并心肺基礎病，且PTE的癥狀體征常與心肺疾病混淆或并存，因此不易被識別。本文主要從患者延誤、臨床醫(yī)師漏診、醫(yī)院延誤三方面對可能引起PTE延遲診斷的因素作一綜述，以期為臨床及早識別PTE提供理論參考。

1 患者診斷延遲

Bulbul等[5]研究顯示31.6%的PTE患者在癥狀出現(xiàn)24 h內(nèi)就診，30.4%的患者于癥狀出現(xiàn)1周后就診，通過分析發(fā)現(xiàn)就診時間與疾病嚴重程度明顯相關，癥狀輕者就診延遲時間增加，癥狀重者就診積極，延遲時間較短或未延遲。Walen等[6]通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)PTE患者診斷延遲時間為(4.2±9.9)d，其早期就診的主因為胸痛，患者認為胸痛是較危險的心血管疾病而選擇及早就醫(yī)，但因認為呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽等屬于輕度癥狀而忽視就診導致了診斷延遲。除癥狀外，患者社會人口學特征(年齡、性別、受教育水平、醫(yī)療保險形式、種族、宗教信仰等)也與診斷延遲相關。Aydogdu等[7]發(fā)現(xiàn)單身、獨居、養(yǎng)老院、女性、患阿爾茲海默病、教育水平低等PTE患者其延遲診斷的時間較長?？傊?，PTE患者診斷延遲原因不僅復雜而且很難控制，應加強關于PTE的大眾科普教育。

2 臨床醫(yī)師漏診

2.1 危險因素評價不充分

臨床醫(yī)師對腫瘤、手術或創(chuàng)傷、制動、口服避孕藥等PTE常見危險因素警惕性高，可早期診斷PTE。而復發(fā)性PTE多有難以識別的危險因素，如遺傳性因素(生理性抗凝物質(zhì)缺陷)和獲得性因素(抗磷脂抗體綜合征)等[8]。因此，對PTE患者進行初始治療緩解后，應追溯危險因素，評估復發(fā)風險。

2.2 癥狀缺乏特異性

PTE常見的臨床表現(xiàn)有呼吸困難及氣促、胸膜炎性胸痛、煩躁不安、咯血、心悸等，這些癥狀的出現(xiàn)有助于早期識別PTE[9]，但PTE也可有下列醫(yī)師警惕性不高癥狀的首發(fā)表現(xiàn)[10]。

2.2.1 發(fā)熱 歐洲指南表明PTE患者發(fā)熱率為10%[11]，而我國PTE診治與預防指南[12]提供的數(shù)據(jù)為24%～43%，且患者多為低熱，只有少數(shù)個案報道[13]提出PTE可出現(xiàn)高熱。PTE出現(xiàn)發(fā)熱的機制有兩個，一是出血性肺不張和肺梗死后，出血壞死物質(zhì)引起的吸收熱，此為主要原因；二是組織損傷后內(nèi)源性炎性因子參與了急性炎癥反應[14]。因此，臨床上遇到低熱但無明顯感染癥狀的患者需警惕PTE。

2.2.2 咳嗽 咳嗽是導致PTE延遲診斷的重要原因之一[15]。目前鮮有PTE引起慢性咳嗽機制的相關報道，可能原因為栓塞部位的肺血流量減少后肺泡死腔樣通氣增大，導致局部肺組織低氧等因素引起了局部肺毛細血管通透性增加、間質(zhì)和肺泡內(nèi)液體滲出增多，刺激了肺毛細血管旁感受器(J感受器)，從而引起咳嗽。對于慢性咳嗽患者，如伴有不能解釋的胸悶癥狀(尤以活動后明顯)并除外可引起胸悶的常見疾病如冠心病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、咳嗽變異性哮喘等時，需警惕PTE可能[16]。

2.2.3 暈厥 既往報道稱PTE伴發(fā)暈厥的發(fā)生率為7%～15%[17]，但最新一項多中心臨床前瞻性研究[18]結果引起全球衛(wèi)生界廣泛關注，也使得暈厥診治指南進一步提高了對PTE的預警程度。該研究顯示，在首次暈厥入院的患者中，PTE的發(fā)生率竟高達17.3%，其中有接近1/4的PTE患者除了暈厥，沒有其他任何一項臨床表現(xiàn)使醫(yī)師懷疑是PTE。該研究認為既往報道低估了PTE的發(fā)生率，原因是臨床醫(yī)師只對其認為可能的PTE患者采取進一步影像學檢查加以確認。該研究采用Wells評分聯(lián)合D-二聚體陰性分析除外PTE患者后，使剩余患者均行肺動脈造影(CT pulmonary angiography,CTPA)或肺通氣灌注顯像進一步確診，結果顯示PTE診斷率提高，因醫(yī)師主觀判斷引起的漏診率減少。盡管如此，該研究仍存在較多疑問：在PTE引起暈厥的患者中，有約50%的患者是因主肺動脈血栓負荷多或雙肺灌注缺損>25%引起的血流阻塞嚴重，從而使心輸出量下降導致的暈厥；還有部分患者是因過度換氣引起的低碳酸血癥以及其他因素(通氣/血流比例失調(diào)，肺彌散功能受損等)引起的低氧血癥等造成的暈厥。但是，仍有40%的患者血栓負荷并不大卻依然產(chǎn)生暈厥，該研究者猜測較小的血栓引起暈厥的機制可能是血栓從靜脈系統(tǒng)脫落進入肺循環(huán)，流經(jīng)心臟時引起了心律失常、心肌收縮抑制和迷走神經(jīng)反射[19]。文章發(fā)表后，有學者質(zhì)疑該研究高估了PTE中暈厥的發(fā)生率[20]。首先，CTPA發(fā)現(xiàn)亞段以下PTE，但亞段以下的血栓與此次暈厥的相關性尚不可知，可能為假陽性；其次，納入的觀察對象僅僅是因首次暈厥收治入院的患者，還有許多患者可能暈厥后未收入院，因此PTE的準確發(fā)病率可能不準確。后期更大規(guī)模的多中心臨床研究[19]發(fā)現(xiàn)PTE中暈厥發(fā)生率低于1.4%，研究者認為無需對所有暈厥患者行PTE相關檢查，當暈厥病因不明時，可基于其他一些臨床表現(xiàn)和(或)病史特征進行鑒別診斷。

2.2.4 意識狀態(tài)改變 PTE延遲診斷的患者中有30%存在意識狀態(tài)改變，包括癲癇、智力下降、失語等，與PTE及時就診患者比較，其意識狀態(tài)改變發(fā)生率增加3倍[21]，提示老年患者如突發(fā)意識狀態(tài)改變，需考慮PTE可能。

2.3 輔助檢查缺乏特異性

(1)D-二聚體無特異性，其在沒有纖溶激活的情況下可在24 h內(nèi)迅速下降[22]，如患者不及時就診，1～3周后D-二聚體可恢復較低水平。因此，對“肺栓塞待排”的D-二聚體陰性患者，具有氣促、B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)升高、Wells臨床評估>4分的臨床表現(xiàn)時應警惕PTE。(2)CTPA也可能漏診。有研究[23]將肺動脈內(nèi)栓子的CTPA表現(xiàn)分為三型，即中心性充盈缺損、偏心性或附壁性充盈缺損、完全性充盈缺損。前兩者血栓周圍均有高密度的對比劑存在，對比劑和低密度的血栓之間形成明顯的黑白對比，使讀片過程中漏診率降低。而完全性充盈缺損血栓由于栓子完全阻塞了血管腔，血管腔內(nèi)沒有對比劑充盈，使得該類血栓在外周小的肺動脈內(nèi)出現(xiàn)時容易漏診，其中與掃描層面平行的小動脈最易漏診。因此，臨床及影像科醫(yī)師需警惕完全性充盈缺損血栓。

2.4 易混淆疾病

當PTE與心肺基礎疾病并存時，因癥狀重疊，加上醫(yī)師因習慣性思維易將PTE相關癥狀當作原發(fā)病癥狀，常導致PTE診斷延遲[24]。

2.4.1 冠心病和心力衰竭 (1)我國PTE誤診疾病中，冠心病居首位[25]。區(qū)別在于冠心病表現(xiàn)為勞力性心絞痛、無頸靜脈怒張；而PTE發(fā)生時肺動脈高壓及肺-冠狀動脈反射可導致心肌缺血，多表現(xiàn)為呼吸困難，胸膜痛，可伴頸靜脈怒張等右心功能不全。冠心病心電圖多以左心缺血性改變?yōu)橹?，而PTE心電圖常見是QRS電軸右偏，順鐘向轉(zhuǎn)位，V1～V4導聯(lián)及Ⅱ、Ⅲ、aVF導聯(lián)T波倒置，個別出現(xiàn)V1～V6導聯(lián)T波倒置，完全或不完全性右束支傳導阻滯，新出現(xiàn)的S1>0.15 mV，存在SⅠ、QⅢ、TⅢ或QⅢTⅢ中的一種或多種表現(xiàn)，P波高尖[26]。有時PTE心電圖改變不典型，僅有V1～V3R～5RS波頓挫，輕癥患者以竇性心動過速最常見。除此之外，PTE患者心肌酶可升高，但呈現(xiàn)非急性心肌梗死典型酶學改變。且PTE超聲心動圖表現(xiàn)為肺動脈壓增高，右心室壓力負荷過重。(2)存在心力衰竭病史的非大面積PTE患者易診斷延遲[27]，鑒別點在于心力衰竭多有憋氣，胸痛較少，而PTE胸痛多見。體征上，心力衰竭多為血壓升高，而PTE更傾向于血壓正?；蚱?。如糾正心力衰竭治療后癥狀無好轉(zhuǎn)，或出現(xiàn)嚴重的低氧血癥，需警惕PTE。

2.4.2 肺炎 肺炎為影響PTE診斷延遲的第2位疾病[25]。肺炎與PTE的鑒別如下。(1)癥狀。PTE以呼吸困難和(或)胸膜性疼痛為主，而肺炎以發(fā)熱、寒戰(zhàn)和(或)咳嗽為主[28]。PTE胸痛、暈厥發(fā)生率更高，咳嗽發(fā)生率相對較低[29]。(2)實驗室檢查。其一，血栓形成可迅速啟動肺動脈的血管炎癥及肺間質(zhì)炎癥反應，使PTE患者C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平顯著升高[30]。Ates等[31]認為PTE與肺炎患者CRP水平均升高，但差異不明顯，而Soderberg等[28]認為PTE與肺炎CRP水平有明顯差異(79和257 mg/L)。盡管如此，CRP明顯升高并不能排除PTE可能。其二，PTE肺梗死繼發(fā)炎癥細胞釋放的降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平不會因抗凝治療改變，而肺炎PCT水平會顯著升高[31]，且抗感染治療后PCT水平會下降[32]，因此通過PCT動態(tài)變化可鑒別二者。其三，PTE患者D-二聚體水平高于肺炎[33]，但目前尚無準確的臨界值來區(qū)分二者。當D-二聚體明顯升高而無明顯感染征象時應考慮PTE可能。其四，PTE與肺炎均可伴動脈氧分壓(partial pressure of artery oxygen,PaO2)降低。若患者PaO2明顯降低而與X線胸片等影像學變化不匹配時，應高度懷疑PTE。(3)影像學。PTE與肺炎CT均可見肺內(nèi)片狀陰影及合并胸腔積液，但典型PTE患者為楔形影，下肺多于上肺，右側(cè)多于左側(cè)，胸腔積液者單側(cè)多于雙側(cè)，量少；而肺炎患者影像學形態(tài)及胸腔積液分布多樣?？傊?，CTPA對PTE診斷具有很高的臨床價值，但在無法完成CTPA的情況下，應仔細詢問病史，結合相關危險因素，分析患者呼吸困難嚴重程度，檢測血氣分析是否與肺部陰影面積匹配，并根據(jù)D-二聚體、CRP、PCT水平進行綜合分析，從而正確識別肺炎與PTE。

2.4.3 COPD COPD急性加重患者中PTE發(fā)生率為16.1%[34]，二者鑒別如下。(1)血氣分析。COPD表現(xiàn)為缺氧伴或不伴二氧化碳潴留，合并PTE時會因V/Q失調(diào)導致低氧血癥，且因過度通氣會發(fā)生低碳酸血癥。有研究發(fā)現(xiàn)，PaO2從基線水平下降>22 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)是預測PTE發(fā)生的重要因子[35]，在原二氧化碳水平升高的基礎上出現(xiàn)二氧化碳分壓降低≥5 mmHg提示PTE發(fā)生[36]。(2)癥狀。COPD患者出現(xiàn)不明原因呼吸困難加重、無呼吸系統(tǒng)感染征象是COPD合并PTE的主要臨床特點[37]。對于COPD急性加重者，如年齡≥70歲、臥床≥3 d、有深靜脈血栓或既往卒中發(fā)作史、存在肺炎、肺源性心臟病、動脈栓塞、心房顫動、下肢水腫、BNP升高超過1 200 pg/ml或D-二聚體≥2 000 mg/L時，應排除伴發(fā)PTE[38]。

3 醫(yī)院因素

Aydogdu等[7]首次提出醫(yī)院相關PTE診斷延遲時間為(0.7±0.9)d，原因為CTPA、核素肺灌注/通氣顯像在節(jié)假日及非工作時間未能及時完成。Walen等[6]按醫(yī)療地點研究PTE診斷延遲發(fā)現(xiàn)，初級保健機構延遲(3.9±20.1)d，二級衛(wèi)生保健機構僅延遲(0.5±1.4)d，前者中26%的PTE患者被延遲診斷[39]。在我國，基層醫(yī)療單位所接診的患者遠遠超過三級醫(yī)療機構，因此亟需提高基層醫(yī)師對PTE的診斷水平。

綜上所述，PTE延遲診斷較為普遍，尤其在老年、癥狀不典型或合并心肺基礎疾病的患者中，臨床醫(yī)師更加應該綜合考慮其危險因素、臨床癥狀、體征，以及輔助檢查等多方面因素，避免PTE延遲診斷的發(fā)生。