正交試驗優(yōu)化枸櫞酸莫沙比利胃漂浮緩釋微丸的輔料處方Δ

江尚飛，何 靜，邱妍川，李 芝，邢于政，張 露

（重慶醫(yī)藥高等?？茖W校藥學院，重慶 401331）

藥物在胃腸道的吸收程度受多種因素影響[1]，尤其與藥物在胃腸道的滯留時間相關[2]。胃滯留給藥系統(tǒng)設計的目的是為延長藥物在胃部的滯留時間，從而促進其在胃腸道的釋放和吸收，提高其口服生物利用度[3]。胃滯留給藥系統(tǒng)主要分為生物黏附型、漂浮型、擴張膨脹型和超多孔水凝膠型等[4-7]，漂浮型胃滯留給藥系統(tǒng)是其中發(fā)展較為成熟的一種[8]。

枸櫞酸莫沙比利為第三代促胃腸動力藥，是一種強效的選擇性5-羥色胺4（5-HT4）受體激動藥，能增加胃及十二指腸運動，不影響胃酸分泌[9]。將其制成胃漂浮緩釋制劑（如胃漂浮緩釋微丸），延長其在胃內(nèi)滯留時間，有利于增加其在胃及小腸上部吸收，穩(wěn)定血藥濃度，減少服藥次數(shù)，提高臨床療效[10]。

輔料對胃漂浮緩釋微丸的成形性、圓整度、收率等影響較大，而上種3指標將影響丸劑最終能否達到預期的胃漂浮效果，從而避免突釋現(xiàn)象的發(fā)生或被胃迅速排空[11]。因此，本試驗就枸櫞酸莫沙比利胃漂浮緩釋微丸的輔料處方進行優(yōu)化，為完善該緩釋微丸制備工藝提供參考。

1 材料

1.1 儀器

E-100型擠出機、S-450型滾圓機（重慶英格造粒包衣技術有限公司）；CP225D型電子分析天平、BS210S型電子分析天平（德國Sartorius公司）；Vortex Genius 3型旋渦混合器（德國IKA公司）。

1.2 藥品與試劑

枸櫞酸莫沙比利原料藥（武漢頂輝醫(yī)藥科技有限公司，批號：20160526，純度：＞99%）；十八醇（無錫海碩生物有限公司，批號：20150902）；丙烯酸樹脂（德國Rohm公司，批號：20160318）；碳酸氫鈉（批號：20151024）、滑石粉（批號：20160116）均購自重慶川江化學試劑廠；微晶纖維素（MCC，杭州高成生物營養(yǎng)技術有限公司，批號：20160318）；羥丙基甲基纖維素[HPMC，陶氏化學（中國）投資有限公司，批號：20160312]；檸檬酸三乙酯（濰坊迪蒙化工有限公司，批號：20160112）；其余試劑均為化學純，水為去離子水。

2 方法與結果

2.1 枸櫞酸莫沙比利胃漂浮緩釋微丸（以下簡稱“微丸”）的制備

將處方量的枸櫞酸莫沙必利原料藥、助漂劑、黏合劑、泡騰劑混合均勻，過80目篩；將上述軟材擠出、滾圓制備丸芯，干燥后過篩，收集20～50目之間的丸芯，進行包衣，即得。

2.2 單因素試驗

2.2.1 微丸8 h漂浮率的測定 取微丸適量，置于900 mL 0.1 mol/L鹽酸溶液中，于旋渦混合器上持續(xù)轉動，溫度控制在（37±0.5）℃，轉速75 r/min。在第8 h時觀察其漂浮情況，按下列公式計算8 h漂浮率：微丸8 h漂浮率（%）＝漂浮微丸質(zhì)量/微丸總質(zhì)量×100%。

2.2.2 助漂劑對微丸8 h漂浮率的影響 分別以十六醇、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯為助漂劑，按“2.1”項下方法制備微丸，并按“2.2.1”項下方法考察不同助漂劑對其8 h漂浮率的影響，平行操作3次，結果見圖1。由圖1可見，采用十八醇作為助漂劑制得的微丸具有較高的8 h漂浮率，因此選擇十八醇為助漂劑。

圖1 助漂劑對微丸8 h漂浮率的影響（n＝3）Fig 1 Effects of floating assistants on 8 h floating rate of pellets（n＝3）

2.2.3 黏合劑對微丸8 h漂浮率的影響 分別以水、5%乙醇、5%HPMC為黏合劑，按“2.1”項下方法制備微丸，并按“2.2.1”項下方法考察不同黏合劑對其8 h漂浮率的影響，平行操作3次，結果見圖2。由圖2可見，采用5%HPMC作為黏合劑制得的微丸具有較高的8 h漂浮率，因此選擇5%HPMC為黏合劑。

2.2.4 泡騰劑對微丸8 h漂浮率的影響 分別以碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣為泡騰劑，按“2.1”項下方法制備微丸，并按“2.2.1”項下方法考察不同泡騰劑對其8 h漂浮率的影響，平行操作3次，結果見圖3。由圖3可見，采用碳酸氫鈉作為泡騰劑制得的微丸具有較高的8 h漂浮率，因此選擇碳酸氫鈉為泡騰劑。

2.3 正交試驗

2.3.1 收率的計算 以粒徑為850～1 180 μm的微丸質(zhì)量占各批投料總質(zhì)量的百分比計算微丸收率。

圖2 黏合劑對微丸8 h漂浮率的影響（n＝3）Fig 2 Effects of adhesives on 8 h floating rate of pellets（n＝3）

圖3 泡騰劑對微丸8 h漂浮率的影響（n＝3）Fig 3 Effects of effervescing agents on 8 h floating rate of pellets（n＝3）

2.3.2 圓整度的測定 取適量微丸置于光滑平板上，平板的一側稍抬起，測量微丸滾動前傾斜平面與水平面之間形成的角度為平面臨界角，即為圓整度。

2.3.3 正交試驗設計與結果 在單因素試驗的基礎上，以十八醇用量（A）、HPMC用量（B）、碳酸氫鈉用量（C）為考察因素，以8 h漂浮率、圓整度和收率的綜合評分（Q）[Q＝收率×100－圓整度－2×（100－8 h漂浮率×100）]為指標，每個因素選取3個水平，采用L9（34）正交表設計試驗。因素與水平見表1，正交試驗設計與結果見表2。

表1 因素與水平Tab 1 Factors and levels

2.3.4 方差分析與處方優(yōu)選 對上述正交試驗數(shù)據(jù)進行方差分析，結果見表3。由表3可見，各因素對Q的影響程度依次為C＞B＞A，但相關因素的影響均無統(tǒng)計學意義。結合表2綜合分析最優(yōu)輔料處方為A1B2C2，即處方中十八醇用量為13.0 g，HPMC用量為3.7 g，碳酸氫鈉用量為3.4 g。

2.4 驗證試驗

取十八醇13.0 g、HPMC 3.7 g、碳酸氫鈉3.4 g，按“2.1”項下方法制備5批微丸，再按“2.3.3”項下方法進行綜合評分。結果，5批微丸的Q分別為27.15、27.46、27.05、26.94、26.83（RSD＝0.89%），表明上述優(yōu)化輔料處方穩(wěn)定、可靠，與正交試驗結果一致。

表2 正交試驗設計與結果Tab 2 Design and results of orthogonal test

表3 方差分析結果Tab 3 Results of variance analysis

3 討論

胃漂浮緩釋微丸屬于多元系統(tǒng)，避免了單元系統(tǒng)一旦釋藥控制不好就易發(fā)生藥物突釋、造成局部藥物濃度過高而引起局部刺激性的問題[12]。擠出滾圓技術制備微丸是目前國際上常用的一種方法，該法制粒簡單、效率高，所制備的微丸粒度分布窄、載藥量較高、圓整度好、表面光滑，適合進一步包衣操作。

本課題組以擠出-滾圓技術制備枸櫞酸莫沙比利胃漂浮緩釋微丸[13]，通過單因素試驗考察不同種類助漂劑、黏合劑、泡騰劑對微丸8 h漂浮率的影響，并通過正交試驗考察上述輔料的最優(yōu)用量。試驗結果顯示，助漂劑、黏合劑、泡騰劑的種類和用量會影響微丸的8 h漂浮率、圓整度以及收率。本課題組以優(yōu)化的輔料處方（13.0 g十八醇、3.7 g HPMC、3.4 g碳酸氫鈉）成功制備了5批枸櫞酸莫沙比利胃漂浮緩釋微丸，所得微丸成形較好，且該制備工藝簡單，易于擴大生產(chǎn)。

綜上所述，本研究優(yōu)化的輔料處方穩(wěn)定可靠，可用于枸櫞酸莫沙比利胃漂浮緩釋微丸的制備。