飲酒相關(guān)遺傳及基因研究進(jìn)展

尹良爽 龐良俊 朱文禮

作者單位: 230021 合肥 安徽省監(jiān)獄總醫(yī)院精神科(尹良爽)230022 合肥 安徽省精神衛(wèi)生防治中心一病區(qū)(龐良俊)241002 安徽省蕪湖市第四人民醫(yī)院精神科二病區(qū)(朱文禮)

酒依賴(alcohol dependence,AD)人數(shù)僅次于尼古丁依賴，是全球第二大成癮物質(zhì)，全球約4.9%的人群受其影響，每年飲酒導(dǎo)致每100 000人中約有257人喪失勞動(dòng)能力[1]。中國(guó)研究[2]顯示，2005年以后中國(guó)酒精消耗出現(xiàn)了遞增的趨勢(shì)，得益于醫(yī)療條件的改善，酒引起的傷殘調(diào)整壽命年由1 719/100 000降至1 250/100 000，飲酒帶來(lái)了嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。有研究[3]提示酒精會(huì)影響人體的糖、脂代謝、乳酸鹽，從而影響包括中樞系統(tǒng)在內(nèi)神經(jīng)元的代謝功能，造成AD患者對(duì)外界信息加工能力下降。酒成癮對(duì)患者身心健康的影響是全方位的。但是并不是所有飲酒者均會(huì)出現(xiàn)成癮行為，飲酒成癮可能與遺傳及基因密切相關(guān)，故本文從國(guó)內(nèi)外飲酒相關(guān)遺傳及基因相關(guān)研究作以下綜述。

1 AD患者遺傳學(xué)相關(guān)研究

飲酒是一種較為常見(jiàn)的社交活動(dòng)，但是僅一部分飲酒者會(huì)出現(xiàn)成癮行為，部分學(xué)者試圖從遺傳學(xué)方面獲得解釋。相關(guān)研究[4]發(fā)現(xiàn)家族史中，飲酒史人數(shù)較多被試的犒賞中樞-杏仁核體積要明顯小于家族史中飲酒人數(shù)較少的被試，提示遺傳因素可能影響犒賞中樞，從而誘發(fā)飲酒成癮。Barr等[5]對(duì)3 402例雙胞胎隊(duì)列研究，統(tǒng)計(jì)飲酒頻率和酗酒頻率，使用單變量雙胞胎模型和雙胞胎相關(guān)性分析顯示，環(huán)境因素，尤其是教育因素與被試密切相關(guān)，良好的教育程度可以減少對(duì)酒的使用。以上飲酒者家族史及雙胞胎隊(duì)列研究提示AD具有明顯的遺傳傾向，這種遺傳傾向可能與基因變異密切相關(guān)。

2 AD患者基因位點(diǎn)相關(guān)研究

谷氨酰胺受體、煙堿受體、酒精脫氫酶遺傳特征可能與AD密切相關(guān)，越來(lái)越多的研究從基因與基因、基因與環(huán)境之間的交互作用對(duì)飲酒患者成癮影響進(jìn)行研究[6]。

2.1 AD患者脫氫酶基因研究方面 中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)研究者[7]對(duì)既往飲酒者、零星飲酒者及持續(xù)飲酒青少年乙醛脫氫酶基因分析發(fā)現(xiàn)，乙醛脫氫酶1b(rs1229984)與零星飲酒者關(guān)系密切，乙醛脫氫酶H2(rs671)與零星飲酒者和持續(xù)飲酒者關(guān)系均較密切，研究提示酒精相關(guān)代謝基因可能對(duì)保護(hù)飲酒者具有較為重要意義。Way等[8]通過(guò)對(duì)戒斷癥狀和乙醇脫氫酶單核甘酸多態(tài)性相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，酒精依賴綜合征的危險(xiǎn)與乙醇脫氫酶1B/1C rs1789891和乙醇脫氫酶1C的3個(gè)非同義單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs698，rs1693482和rs283413的基因變異有顯著相關(guān)性；乙醇脫氫酶1C 3個(gè)位點(diǎn)變化并不是完全獨(dú)立的；乙醇脫氫酶1B rs1229984基因位點(diǎn)變異與乙醇脫氫酶1B rs1789891和乙醇脫氫酶1C 3個(gè)基因位點(diǎn)變異密切相關(guān)，乙醇脫氫酶1B rs1229984變異具有預(yù)防酒精依賴綜合征作用。與此同時(shí)乙醛脫氫酶2(rs671)和乙醇脫氫酶1B(rs1229984)基因的多態(tài)性的交互影響導(dǎo)致乙醛蓄積，增加了AD患者膀胱癌的發(fā)病率[9]。Zhang等[10]分析顯示乙醇脫氫酶1C *1/*2基因多態(tài)性與AD患者成癮密切相關(guān)。

2.2 5-HT基因相關(guān)研究 何云鵬等[11]采用飛行-時(shí)間質(zhì)譜分析技術(shù)對(duì)103例男性AD患者及106例健康男性的5-HT3受體基因型與等位基因頻率進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AD組rs 11604247攜帶T的等位基因頻率及rs3831455攜帶G的等位基因頻率高于對(duì)照組，logstic回歸分析顯示AD組rs3831455的G等位基因及rs11604247 T等位基因與酒精依賴水平呈正相關(guān)。Cope 等[12]招募了218名年輕人進(jìn)行持續(xù)性調(diào)查，其中1/3家庭父親因?yàn)槲镔|(zhì)濫用被定罪，1/3父親有物質(zhì)濫用但是沒(méi)有定罪，1/3家庭父母均無(wú)物質(zhì)濫用史，通過(guò)飲酒問(wèn)卷調(diào)查患者飲酒情況，發(fā)現(xiàn)5-HT的S等位基因與飲酒問(wèn)卷得分高度相關(guān)，但是其研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，父母督促較寬松的家庭，飲酒問(wèn)卷得分越高，飲酒消耗越大，而父母管理嚴(yán)格的家庭，飲酒問(wèn)卷得分越高，與飲酒相關(guān)的問(wèn)題出現(xiàn)的越少。

中國(guó)臺(tái)灣的研究[13]選取了179名存在AD癥狀的漢族3口之家作為研究對(duì)象，最終入組262名AD患者和273名非飲酒的健康家人，研究與酒精代謝、5-HT、氨基丁酸關(guān)系密切的61個(gè)候選基因的282個(gè)單核苷酸多態(tài)性基因型，研究?jī)H發(fā)現(xiàn)AD組在乙醇脫氫酶1B 的rs1229984基因位點(diǎn)，乙醛脫氫酶2 的rs671基因位點(diǎn)以及HTR1B的rs2000292基因位點(diǎn)上存在異常，logstic回歸分析顯示乙醇脫氫酶1B的rs1229984基因位點(diǎn)以及乙醛脫氫酶2的rs671基因位點(diǎn)與飲酒密切相關(guān)，研究提示與酒代謝通路尤其是乙醇脫氫酶1B和乙醛脫氫酶2是飲酒重要的遺傳基因。

2.3 其他類型基因研究 付忠伍等[14]對(duì)248例AD患者和235例對(duì)照組的代謝型谷氨酸受體3基因上10個(gè)位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性采用聚合酶鏈反應(yīng)和連接酶檢測(cè)反應(yīng)的方法，研究顯示AD組代謝型谷氨酸受體3中rs6465084位點(diǎn)的A等位基因和A/A基因型頻率明顯增高，AD組單體型TAATATT、CAGTATT、TCGTATF、CAATAGC、TAATATC頻率與對(duì)照組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中AD組單體型TAATATT頻率明顯增高。

愛(ài)沙尼亞學(xué)者[15]對(duì)593名15歲兒童進(jìn)行催產(chǎn)素 rs53576基因型測(cè)定，在18～25歲進(jìn)行回訪，記錄其酒精濫用情況，發(fā)現(xiàn)男性催產(chǎn)素 rs53576基因多態(tài)性與酒精濫用密切相關(guān)，而類似情況在女性方面并不顯著。Schumann等[16]使用meta分析，對(duì)超過(guò)10萬(wàn)名歐洲人的研究數(shù)據(jù)整理發(fā)現(xiàn)抗衰老基因β-克洛素rs11940694單核苷酸多態(tài)性與酒精消耗密切相關(guān)。Suchankova等[17]通過(guò)對(duì)1 756例家庭(581例單卵、380例異卵雙胞胎，910例為兄弟姐妹和1 329例獨(dú)生子女家庭)的4 161例被試，分別進(jìn)行酒精使用障礙、吸煙及采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)對(duì)單核苷酸多態(tài)性測(cè)定，研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素分泌受體基因rs2948694位點(diǎn)與飲酒及吸煙密切相關(guān)。但是并非所有試驗(yàn)均有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，Degenhardt等[18]對(duì)GATA結(jié)合蛋白4的19個(gè)雜合變異體樣本對(duì)照研究中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)AD癥狀與GATA結(jié)合蛋白4的相關(guān)性。

2.4 酒對(duì)腦部神經(jīng)功能的影響 AD患者在體內(nèi)多種基因受體存在基因表達(dá)異常，基因在蛋白中的表達(dá)主要通過(guò)2種途徑，一是通過(guò)先天免疫因子通過(guò)血液轉(zhuǎn)運(yùn)大腦神經(jīng)細(xì)胞，二是高遷移率族蛋白B1直接在大腦表達(dá)，乙醇持續(xù)累積在高遷移率族蛋白B1和Tolllike受體基因?qū)е翧D患者腦功能的神經(jīng)退行性改變[19]。在基因表達(dá)調(diào)控方面，徐亞輝等[20]研究顯示調(diào)節(jié)甲基-D天冬氨酸受體2B亞表達(dá)水平可能改善AD患者記憶損傷程度；對(duì)于基因改變對(duì)AD患者腦部神經(jīng)功能影響相關(guān)研究仍需進(jìn)一步開展。

3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面

通過(guò)動(dòng)物造模，研究酒對(duì)哺乳類動(dòng)物基因表達(dá)的影響，對(duì)于推測(cè)酒對(duì)人類基因表達(dá)影響具有重要意義。Cerverajuanes等[21]對(duì)飲酒超過(guò)12個(gè)月的恒河猴伏隔核進(jìn)行富含胞嘧啶核苷磷酸鳥苷以及酸性亞硫酸鹽測(cè)序，研究顯示突觸前膜甲基化水平與飲酒量密切相關(guān)，LRP5、GPR39和JAKMIP1基因?qū)?duì)伏隔核突觸前膜基因甲基化有調(diào)節(jié)作用。Zhou等[22]使用聚合酶鏈反應(yīng)研究酒精喂養(yǎng)的小鼠，在腦的海馬部位中白細(xì)胞分化抗原14基因表達(dá)；研究發(fā)現(xiàn)小鼠白細(xì)胞分化抗原14基因表達(dá)與酒精消耗密切相關(guān)，白細(xì)胞分化抗原與免疫功能密切相關(guān)，白細(xì)胞分化抗原功能異?？赡芘c飲酒造成多種疾病密切相關(guān)。Lid?等[23]從動(dòng)物的基因治療角度，研究藥物通過(guò)作用甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1受體從而降低AD患者對(duì)飲酒渴求度，其研究顯示甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1受體抑制劑Org25935，可以通過(guò)改變甘氨酸基因表達(dá)，有效降低小鼠飲酒量。

大量飲酒往往會(huì)引起AD患者肝臟嚴(yán)重?fù)p傷，從而降低AD患者生活質(zhì)量[24]，因此對(duì)AD的研究具有重要意義。以上研究分別從遺傳學(xué)、AD患者基因位點(diǎn)異常及動(dòng)物基因幾個(gè)方面進(jìn)行綜述，充分證實(shí)AD患者這種酗酒行為可能與基因異常密切相關(guān)，目前有關(guān)AD的研究越來(lái)越多趨向基因水平。這些遺傳及基因技術(shù)手段的運(yùn)用于AD患者,可以更有效的研究AD患者成癮的遺傳基因基礎(chǔ)。以便以后能有效的從基因水平進(jìn)行治療，從而達(dá)到對(duì)AD患者高危人群及時(shí)干預(yù)。