姑息放療治療晚期胃癌原發(fā)灶的研究進(jìn)展

華麗，陳紹俊，陳海輝

廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院（柳州市工人醫(yī)院）腫瘤科，廣西 柳州 545005

胃癌是最常見的消化道腫瘤，手術(shù)是其唯一根治手段。但由于包括中國在內(nèi)的世界上大多數(shù)國家尚未開展常規(guī)性的胃癌篩查，多數(shù)患者在晚期才被確診。晚期胃癌已失去手術(shù)根治機(jī)會，患者5年生存率小于10%，中位總生存期小于1年[1]。對于晚期胃癌，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，多主張以化療為主。而單純的全身系統(tǒng)性化療則被認(rèn)為對局部病灶的控制欠佳[2]。隨著綜合治療及整體治療全程管理的理念在晚期惡性腫瘤治療中日益深入，以及基于三維適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，本文重新審視姑息放療在晚期胃癌原發(fā)灶治療中的作用，以期使患者獲得更大的治療利益，現(xiàn)綜述如下。

1 晚期肺癌與晚期食管癌姑息放療的成功經(jīng)驗

Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌胸部姑息放療可獲得生存和生活質(zhì)量的改善。兩項2期和3期的臨床研究驗證Ⅳ期肺癌患者能夠從胸部放療中獲益[3-4]。同時這一成功模式也被Ⅳ期食管癌所復(fù)制，多項研究顯示局部放療在Ⅳ期食管癌生存獲益中的價值，并建議早放療優(yōu)于延遲放療[5-8]。因此，晚期胃癌患者是否也可應(yīng)用姑息放療模式處理原發(fā)灶，還不確定。

2 從晚期胃癌并發(fā)癥特點及局部放療作用思考晚期胃癌原發(fā)灶姑息放療

晚期胃癌患者常常面臨梗阻、穿孔、出血及疼痛等并發(fā)癥的困擾，如胃癌慢性出血可引起貧血，繼而導(dǎo)致疲勞和厭食。貧血也會影響相關(guān)癥狀的控制以及治療效果，控制出血可以較好地改善患者的生活質(zhì)量。

晚期胃癌預(yù)后差，主要以姑息化療為主。在2016年以前，三藥聯(lián)合的多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF）方案被列為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中晚期胃癌一線化療的優(yōu)選方案，接受DCF方案的胃癌患者的疾病進(jìn)展時間（time to progress，TTP）、總生存時間（overall survival，OS）均長于接受傳統(tǒng)經(jīng)典的順鉑+氟尿嘧啶（CF）方案的胃癌患者[9]。但由于出現(xiàn)較多的3～4級不良反應(yīng)，在2016年以后，NCCN指南則將DCF方案移出了最優(yōu)方案，轉(zhuǎn)而推薦雙藥聯(lián)合方案。從指南對藥物治療方案選擇的調(diào)整更新可以看出，目前對晚期胃癌的治療，提高生活質(zhì)量與延長生存期同等重要。

放療作為一種非侵襲性的治療方法，是控制晚期胃癌局部癥狀的有效手段。放療輻射可引起腫瘤供應(yīng)血管的內(nèi)膜剝脫，導(dǎo)致毛細(xì)血管壞死及血栓形成，從而阻斷血管管腔，達(dá)到止血目的[10]。Tey等[11]研究表明，姑息放療對晚期胃癌患者出血、疼痛和梗阻的緩解率分別為80.6%（83/103）、45.5%（5/11）、52.9%（9/17）。系統(tǒng)分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姑息放療對出血、疼痛和梗阻的緩解率分別達(dá)到74%、67%、68%[12]。以上研究說明，姑息放療對原發(fā)灶癥狀的緩解具有較好的療效，同時作為無創(chuàng)治療手段，對于預(yù)后差、生存期短的晚期惡性腫瘤患者具有重要意義。

3 從既往晚期胃癌放療實踐經(jīng)驗思考晚期胃癌原發(fā)灶姑息放療

Kim等[13]對胃癌局部區(qū)域淋巴結(jié)行姑息放療，放療中位總劑量為56.0 Gy（44.0～60.0 Gy），分次劑量為1.8～2.0 Gy，鄰近區(qū)域淋巴結(jié)中位劑量為45.0 Gy（39.6～46.0 Gy），大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）推量為9.0～20.0 Gy，中位隨訪20個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)局部控制率達(dá)到72.7%，而未放療組局部控制失敗率則高達(dá)87.5%。Kim等[14]對孤立性腹主動脈旁淋巴結(jié)實施姑息立體定向放療，大部分采用前后對穿野常規(guī)放療，放療方案為35 Gy/14 f，結(jié)果表明3年總生存率及無疾病進(jìn)展生存率分別為43%和29%。Tey等[11]對107例胃癌患者行姑息放療，接受CT定位勾畫靶區(qū)，其中89.7%（96/107）的患者接受多野適形放療，11例患者則接受常規(guī)二維放療，107例患者放療方案為單次8 Gy至40 Gy/16 f不等，大部分患者接受30 Gy/10 f放療方案，結(jié)果表明對放療有反應(yīng)者的中位生存期明顯長于無反應(yīng)者（113.5 dvs47.0 d，P＜0.01），且僅有2.8%（3/107）的患者出現(xiàn)3級不良反應(yīng)，具有較好的耐受性及安全性；同時發(fā)現(xiàn)生物有效劑量（biologically effective dose，BED）≥39 Gy與BED＜39 Gy對癥狀控制無差異，因樣本量少，無法確立劑量與療效的相關(guān)性。Kim等[14]對37例進(jìn)展期胃癌患者行姑息放療，研究結(jié)果表明，較低的BED（＜41 Gy）不足以緩解梗阻癥狀，而較高的BED則導(dǎo)致局部控制效果較差。但也有研究認(rèn)為，高分割是有效的，還具有減少總治療時間的優(yōu)勢[15]。

三維調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)可以獲得較好的靶區(qū)適形度，減少周圍正常器官受照射體積，能夠使照射野內(nèi)的劑量強(qiáng)度按腫瘤治療的需要調(diào)節(jié)，單個輻射野內(nèi)劑量分布不均勻，但整個靶區(qū)體積劑量分布則較三維適形治療更均勻。然而這些有限的既往研究多為回顧性研究，樣本量少，且部分是基于二維放療的研究，對放療BED及劑量分割沒有明確統(tǒng)一，從而影響對放療療效的判定，且主要針對的是復(fù)發(fā)和局部進(jìn)展期的胃癌患者。盡管指南對復(fù)發(fā)和進(jìn)展期胃癌的治療，原則上可同晚期胃癌，但目前對晚期胃癌，原發(fā)灶局部放療仍缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，局部治療干預(yù)還未達(dá)成共識。

4 從全身系統(tǒng)性治療進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶局部治療特點思考晚期胃癌原發(fā)灶姑息放療

對于晚期胃癌，氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類雙藥方案是NCCN及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南推薦的優(yōu)選一線方案。與之類似，中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推薦的是含氟尿嘧啶的雙藥（聯(lián)合鉑類或紫杉類）/單藥方案。聯(lián)合化療是晚期胃癌系統(tǒng)性治療的基礎(chǔ)。但晚期胃癌一線化療的中位總生存時間為8～12個月[16]，當(dāng)一線治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展后，最佳支持治療的中位總生存時間僅為3～4個月[17]，即使接受二線化療，中位總生存時間也僅能延長至5個月左右[18-19]。而隨著靶向治療和生物免疫治療研究的深入及新藥研發(fā)的進(jìn)展，晚期胃癌的系統(tǒng)性治療獲得改觀，不再局限于單純的化學(xué)藥物治療。研究證明，曲妥珠單抗聯(lián)合化療相比單純化療，可顯著改善胃癌患者的總生存期及無進(jìn)展生存期[20]，從而奠定了人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性晚期胃癌一線治療靶向藥物的地位。另外兩項大樣本臨床試驗結(jié)果顯示，抗血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）大分子藥物雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇對既往接受過治療的晚期胃癌患者療效明顯[21-22]。自2014年，NCCN和ESMO指南開始推薦雷莫蘆單抗用于晚期胃癌的二線治療。中國研發(fā)的藥物阿帕替尼，則在胃癌二線治療失敗后，仍然取得2.5個月的生存期延長[23]，因此阿帕替尼單藥成為晚期胃癌患者二線及以上治療的新選擇。Nanda等[24]對165例晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腫瘤的患者進(jìn)行篩查，39.4%（65例）為程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PDL1）陽性（定義為PD-L1基質(zhì)染色陽性或腫瘤細(xì)胞染色陽性率≥1%），其中39例患者每2周接受一次Pembrolizumab（10 mg/kg）治療，研究結(jié)果顯示客觀緩解率為22.2%，13.9%的患者疾病穩(wěn)定，6個月無進(jìn)展生存率與總生存率分別為24.5%與69.2%，結(jié)果提示經(jīng)過篩選的PD-L1陽性晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腫瘤患者，可從抗PD-L1治療中獲益。目前晚期胃癌系統(tǒng)性治療以聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物為基礎(chǔ)，同時依賴抗腫瘤新藥的不斷研發(fā)。

近年，寡轉(zhuǎn)移（oligometastases）概念提出部分病例的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和進(jìn)展限制于特定器官和病灶數(shù)的特點[25]，為局部放療提供理論基礎(chǔ)。因此，對胃外單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者（如腹腔細(xì)胞學(xué)陽性、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及卵巢轉(zhuǎn)移）具有局部可處理性。研究表明，對于肝單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、直徑＜4 cm且無漿膜侵犯的胃癌患者，有機(jī)會獲得轉(zhuǎn)移灶的根治切除，并獲得較好預(yù)后[26-28]；對于卵巢轉(zhuǎn)移患者，相比轉(zhuǎn)移灶超出卵巢者，可獲得總生存期及無進(jìn)展生存期的顯著延長[29]。以上患者較其他晚期轉(zhuǎn)移胃癌患者更容易獲得較好的疾病控制，提示若對晚期胃癌患者進(jìn)行高度選擇，可為胃癌的局部姑息放療創(chuàng)造可能。

5 小結(jié)

三維適形調(diào)強(qiáng)放療在胃癌治療中獲得挑戰(zhàn)傳統(tǒng)綜合治療模式的進(jìn)展，通過對晚期胃癌患者進(jìn)行高度選擇，在全身治療使疾病控制得到保證的前提下，有望可通過對胃癌原發(fā)病灶局部姑息放療，有效緩解癥狀及改善生活質(zhì)量，甚至延長無疾病進(jìn)展生存期和總生存期。當(dāng)然尋找晚期胃癌原發(fā)灶姑息放療的適應(yīng)證，以及確立最佳的放療劑量和分割方式，需要更多的臨床試驗研究，同時也應(yīng)該引起放療領(lǐng)域更多的關(guān)注。