晚期宮頸癌靶向藥物應(yīng)用的研究進(jìn)展

呂紅梅，鄭佳玉

佳木斯市婦幼保健院婦產(chǎn)科，黑龍江 佳木斯1540020

全球范圍內(nèi)的調(diào)查顯示，宮頸癌在女性人群中發(fā)病率居第2位，病死率居第4位[1]，可見(jiàn)宮頸癌對(duì)患者的身心健康及生命安全威脅巨大。人類乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是引發(fā)宮頸癌及疾病進(jìn)展的必要條件，HPV感染、疫苗與篩查力度對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家與發(fā)展中國(guó)家的宮頸癌發(fā)病率有一定的影響[2]。早期宮頸癌患者主要通過(guò)手術(shù)治療，晚期或局部復(fù)發(fā)患者主要采取放化療。目前，晚期宮頸癌主要通過(guò)以鉑類為基礎(chǔ)的藥物化療，然而預(yù)后并不十分理想，二線化療藥物的效果不佳[3]；不同患者即使腫瘤分期和病理分期情況相當(dāng)，其接受放療的效果也可能存在明顯差異，且部分患者有放療抵抗現(xiàn)象，易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)[4]。基于現(xiàn)階段晚期宮頸癌治療效果的局限，尋找更有效的療法成為當(dāng)務(wù)之急。在基因組學(xué)及分子生物學(xué)研究不斷深入的背景下，分子靶向治療逐漸發(fā)展為惡性腫瘤治療中前景廣闊的新療法。靶向治療是從分子水平將腫瘤的惡性生物學(xué)行為阻斷的全新治療思路，是具體針對(duì)腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的基因產(chǎn)物、核苷酸片段或特異性蛋白質(zhì)研制的生物藥物。本文對(duì)晚期宮頸癌靶向藥物的應(yīng)用情況進(jìn)行了綜述，以期為晚期宮頸癌的治療提供新思路。

1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制藥

1.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制藥在惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展中的作用

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制藥對(duì)機(jī)體中血管新生有刺激作用。VEGF家族成員較多，如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盤生長(zhǎng)因子，其過(guò)表達(dá)與宮頸癌不良特征間有一定聯(lián)系[5]。有研究提出，VEGF的高水平表達(dá)所致血管新生是宮頸癌發(fā)病、進(jìn)展的一個(gè)重要因素[6]。目前VEGF已成為對(duì)早晚期宮頸癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間研究的必要考慮因素之一，且抑制VEGF可有效阻斷腫瘤新血管形成的過(guò)程，抑制腫瘤生長(zhǎng)，因此應(yīng)用VEGF抑制藥是宮頸癌靶向治療的重要策略。

1.2 VEGF抑制藥

1.2.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是宮頸癌治療中應(yīng)用最廣泛的抗血管生成藥物，同時(shí)也是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一批經(jīng)血管生成抑制途徑來(lái)發(fā)揮抗癌效果的藥物，其屬于人源化VEGF-A單克隆抗體。對(duì)于晚期宮頸癌，貝伐珠單抗的作用機(jī)制為：①阻斷腫瘤血管形成過(guò)程，降低腫瘤血液供應(yīng)，促使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤進(jìn)展的作用；②逐漸降低腫瘤細(xì)胞血管壁的通透性，使得更多化療藥物可進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞中，促使腫瘤組織中化療藥物濃度增高，提高化療藥物的抗腫瘤效果；③抑制淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和存活，進(jìn)而阻斷腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過(guò)程。Monk等[7]對(duì)晚期宮頸癌患者（此前已接受一種化療方案或放療）以貝伐珠單抗單藥治療，發(fā)現(xiàn)11%的患者達(dá)到部分緩解，23%的患者在6個(gè)月內(nèi)疾病無(wú)進(jìn)展，且藥物耐受性良好。Zighelboim等[8]對(duì)晚期宮頸癌患者以貝伐珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性化療藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)反應(yīng)率為53%，39%的患者病情保持穩(wěn)定狀態(tài)，不過(guò)這一方案的不良反應(yīng)較大，大部分患者出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)。

1.2.2 西地尼布 西地尼布屬于泛血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制藥，其作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），如 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。西地尼布通過(guò)抑制VEGFR，對(duì)淋巴管與血管發(fā)揮作用，有抑制血管生成的作用，可阻止腫瘤生長(zhǎng)與擴(kuò)散。目前西地尼布多與常規(guī)化療藥物聯(lián)合用于晚期宮頸癌治療中。與其他生物制劑類似的是，西地尼布也可造成一定的不良反應(yīng)，從總體來(lái)看，這一藥物的生物活性及患者耐受性良好。歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)（2014年）[9]通過(guò)開(kāi)展西地尼布相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)西地尼布治療后患者的中位無(wú)瘤生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，且不良反應(yīng)尚可耐受。不過(guò)目前該藥物的臨床應(yīng)用并不多，相關(guān)研究較為少見(jiàn)。

1.2.3 舒尼替尼 舒尼替尼是酪氨酸激酶抑制藥中的一種，其作用靶點(diǎn)較多，可將諸多信號(hào)通路阻斷，抑制血管生成、細(xì)胞增殖。舒尼替尼作用靶點(diǎn)主要為 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、干細(xì)胞因子受體、血小板源性生長(zhǎng)因子受體等，這些蛋白對(duì)宮頸癌等惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均有一定作用。Mackay等[10]對(duì)Ⅱ期宮頸癌患者行舒尼替尼單藥治療，患者均未達(dá)臨床緩解，84%的患者病情穩(wěn)定。在有放療史的5例患者中，4例出現(xiàn)瘺并發(fā)癥，其余1例在治療結(jié)束后4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)瘺，可見(jiàn)舒尼替尼對(duì)晚期宮頸癌的療效有限，并無(wú)明顯活性。

1.2.4 帕唑帕尼 帕唑帕尼屬于小分子酪氨酸激酶抑制藥，其作用靶點(diǎn)包括 c-KIT、PDGFR-α/β、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等，現(xiàn)已成為腎細(xì)胞癌常用治療藥物。Monk和Pandite[11]在研究中，對(duì)230例晚期宮頸癌患者分別給予拉帕替尼單藥、帕唑帕尼單藥與二者聯(lián)合用藥治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕唑帕尼單藥組較拉帕替尼單藥組的無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)，不良反應(yīng)較輕，可見(jiàn)帕唑帕尼的療效體現(xiàn)在不良反應(yīng)輕、無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)等方面。

2 表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗藥

表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）具有酪氨酸激酶活性，其結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子后，可將細(xì)胞核中相關(guān)基因啟動(dòng)，促進(jìn)細(xì)胞分裂與增殖。EGFR共包含4種相關(guān)蛋白，分別是人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor 2，HER2）、HER3、HER4、EGFR，大部分腫瘤中均有EGFR的過(guò)表達(dá)，宮頸癌患者也不例外。有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR在宮頸鱗癌癌前病變中有所表達(dá)[12]。目前，在宮頸癌治療中，EGFR拮抗藥的應(yīng)用仍在接受臨床評(píng)價(jià)，而已經(jīng)在臨床實(shí)踐中應(yīng)用的藥物主要有兩種，其一是小分子酪氨酸激酶抑制藥，其二是抗EGFR單克隆抗體。

2.1 小分子酪氨酸激酶抑制藥

2.1.1 拉帕替尼 拉帕替尼這一酪氨酸激酶抑制藥可對(duì)HER2、EGFR同時(shí)發(fā)揮抑制作用，其是通過(guò)對(duì)細(xì)胞中HER2、EGFR的ATP位點(diǎn)加以抑制，阻斷腫瘤細(xì)胞的激活與磷酸化過(guò)程，進(jìn)而將HER2、EGFR受體作用途徑阻斷，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。

2.1.2 吉非替尼 吉非替尼是人們發(fā)現(xiàn)的首個(gè)具有腫瘤活性的EGFR酪氨酸激酶選擇性抑制藥，可抑制EGFR酪氨酸激酶活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞盡早凋亡[13]，同時(shí)阻斷腫瘤血管生成過(guò)程，進(jìn)而阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移或生長(zhǎng)。

2.1.3 厄洛替尼 厄洛替尼是一種選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制藥，在對(duì)惡性腫瘤治療中，單獨(dú)應(yīng)用厄洛替尼，或?qū)⒍蚵逄婺崤c化療藥物共同應(yīng)用，均可發(fā)揮良好的抗腫瘤效果，且這一藥物對(duì)諸多惡性腫瘤放療過(guò)程有增敏效果。Miyamoto等[14]在對(duì)ⅢA期肺腺癌患者治療時(shí)，采用化療、放療及厄洛替尼治療，患者治療后7年10個(gè)月，仍未見(jiàn)復(fù)發(fā)。關(guān)于厄洛替尼的作用機(jī)制，可能是該藥物可對(duì)E6/E7病毒基因、HPV-16基因組發(fā)揮介導(dǎo)作用，對(duì)宮頸癌細(xì)胞的增殖加以抑制，同時(shí)促進(jìn)相應(yīng)腫瘤細(xì)胞不斷凋亡。

2.2 抗EGFR單克隆抗體

抗EGFR單克隆抗體以西妥昔單抗為代表，該藥物對(duì)于EGFR的親和性較高，在與之特異性結(jié)合后，可抑制EGFR與酪氨酸激酶結(jié)合過(guò)程，阻斷腫瘤細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促使VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶形成減少，使腫瘤細(xì)胞逐漸凋亡，并抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。李璐[15]對(duì)體外宮頸癌細(xì)胞實(shí)施放射療法，分別聯(lián)合吉非替尼、西妥昔單抗處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在將放療與西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，放療敏感性增強(qiáng)，細(xì)胞增殖水平下降，可見(jiàn)西妥昔單抗對(duì)宮頸癌有一定治療作用。

3 雷帕霉素蛋白抑制劑

在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，雷帕霉素蛋白是一種磷脂酰肌醇（PI3K）/AKT信號(hào)通路，可對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖、腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄與合成加以控制。體外研究顯示，雷帕霉素蛋白抑制劑對(duì)宮頸癌細(xì)胞凋亡有誘導(dǎo)作用[16]。西羅莫司是目前臨床中應(yīng)用的雷帕霉素蛋白抑制劑，其可單獨(dú)用于晚期宮頸癌治療中，且具有適度活性。

4 血小板衍生生長(zhǎng)因子受體拮抗藥

血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）屬于血小板衍生生長(zhǎng)因子家族中表面酪氨酸激酶受體，可經(jīng)特異性酪氨酸殘基的去磷酸化功能，促使生長(zhǎng)信號(hào)啟動(dòng)，并將這一信號(hào)放大，使得腫瘤細(xì)胞有絲分裂，加速腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖。PDGFR拮抗藥可阻斷酪氨酸激酶磷酸化的過(guò)程，抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而促使PDGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受到抑制。伊馬替尼為選擇性PDGFR拮抗藥，研究證實(shí)這一藥物對(duì)于慢性粒細(xì)胞白血病有顯著療效[17]。國(guó)外有研究對(duì)16例宮頸癌原代細(xì)胞以8種藥物檢測(cè)敏感性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在可評(píng)價(jià)標(biāo)本中，66.6%的標(biāo)本對(duì)于伊馬替尼具有敏感性，處于8種藥物中的最高水平[18]。

5 組蛋白去乙?；敢种扑?/h2>

組蛋白去乙酰化酶可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子或組蛋白的乙?；癄顟B(tài)，將基因激活，對(duì)基因表達(dá)造成影響。Kortenhorst等[19]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；敢种扑幙勺钄嗉?xì)胞增殖過(guò)程，逆轉(zhuǎn)變異細(xì)胞的表型，促使腫瘤細(xì)胞逐漸凋亡。目前臨床應(yīng)用的組蛋白去乙酰化酶抑制藥主要是伏立諾他、丙戊酸、丙戊酸鎂。這3種藥物可對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)揮抑制作用，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。將丙戊酸和其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可對(duì)宮頸癌發(fā)揮良好活性。

6 小結(jié)

晚期宮頸癌預(yù)后情況不佳，單純放化療的緩解率有待進(jìn)一步提高。靶向藥物治療是近年來(lái)惡性腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，諸多靶向治療藥物不僅本身對(duì)惡性腫瘤的增殖與生長(zhǎng)發(fā)揮抑制作用，同時(shí)還具有放療增敏作用，將之與放化療聯(lián)合應(yīng)用，能進(jìn)一步提高治療效果。目前靶向藥物種類逐漸增多，其研制速度也在不斷加快，而關(guān)于其臨床應(yīng)用的效果與安全性還有待進(jìn)一步的臨床研究。總而言之，分子靶向藥物的出現(xiàn)將為晚期宮頸癌患者提供新的治療思路，從而提高患者生存率，改善患者生存質(zhì)量，應(yīng)用前景十分廣闊。