激素通路對(duì)腎細(xì)胞癌影響的研究進(jìn)展

胡聰，孫冠鐸，李學(xué)東

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科三病房，哈爾濱1500810

腎細(xì)胞癌起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)，是成人常見(jiàn)的腎臟占位性病變[1]。激素相關(guān)因素在腎細(xì)胞癌發(fā)生中起重要作用的假說(shuō)最早于20年前被提出，通過(guò)一些早期的臨床觀察，有學(xué)者提出了腎細(xì)胞癌是激素依賴性腫瘤的假說(shuō)[2]。在流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在女性患者中腎癌發(fā)病率與初次懷孕的年齡呈負(fù)相關(guān)，且子宮切除患者腎癌發(fā)病率將增加一倍。隨后還有研究表明，類固醇受體信號(hào)通路可能是新的靶向治療方向。在沒(méi)有副瘤綜合征和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的腎癌患者中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)類固醇和肽類激素的分泌異常，在腫瘤細(xì)胞中的相關(guān)激素受體也會(huì)增多[3-4]。這些都表明了部分激素在腎細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用。

1 下丘腦分泌激素對(duì)腎細(xì)胞癌的影響

1.1 生長(zhǎng)激素釋放激素

生長(zhǎng)激素釋放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）的抑制藥能抑制腎癌細(xì)胞系在小鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)。GHRH抑制藥的抗腫瘤作用一定程度上是通過(guò)抑制下丘腦垂體分泌生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）和降低胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的合成來(lái)實(shí)現(xiàn)的，但GHRH抑制藥最主要是直接作用于腫瘤組織來(lái)抑制自分泌和旁分泌作用，同時(shí)抑制腫瘤組織中IGF-1和IGF-2的基因表達(dá)。GHRH的配體也在腫瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，這表明GHRH對(duì)腎癌細(xì)胞的生長(zhǎng)起促進(jìn)作用[5]。GHRH抑制藥JV-1-38和MZ-4-71干擾人腎癌細(xì)胞系Caki-1的生長(zhǎng)，同時(shí)也抑制腎癌細(xì)胞的肺臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6]。GHRH抑制藥的受體在Caki-1細(xì)胞和在垂體中的受體并不相同[7]。近年來(lái)，GHRH 抑制藥 MIA-602、MIA-604、MIA-606、MIA-609被證明能抑制人腎癌細(xì)胞系A(chǔ)CHN以及A498和786-O在裸鼠體內(nèi)的增殖[8]。

1.2 生長(zhǎng)抑素

生長(zhǎng)抑素（growth hormone-inhibiting hormone，GHIH）受體的4種亞型在腎癌組織和近曲小管細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。近曲小管細(xì)胞合成GHIH過(guò)程的同時(shí)也受到分裂素、表皮生長(zhǎng)因子和皮質(zhì)醇的抑制。與此同時(shí)，腺苷酸環(huán)化酶和胎牛血清的直接刺激也能引起近曲小管細(xì)胞系分泌GHIH。這些發(fā)現(xiàn)也支持了腎源性GHIH通過(guò)自分泌和旁分泌兩種途徑調(diào)節(jié)腎小管功能的假說(shuō)[9]。然而，在Ⅱ期試驗(yàn)中卻發(fā)現(xiàn)GHIH類似物并不能對(duì)腎癌細(xì)胞的生長(zhǎng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。因此，GHIH類似物并不能用來(lái)治療晚期腎細(xì)胞癌[10]。GHIH類似物為何不能抑制腎癌的機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。

1.3 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）通過(guò)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體（corticotropin-releasing hormone receptor，CRHR）的信號(hào)介導(dǎo)通路來(lái)發(fā)揮作用。尿皮質(zhì)激素（urocortin，Ucn）通過(guò)激活CRHR并且參與Ucn-CRHR體系，起到調(diào)節(jié)血管生成和抑制腎癌細(xì)胞增殖的作用。通過(guò)激活CRHR2這一受體便可以降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子并且抑制細(xì)胞周期，從而抑制腫瘤組織內(nèi)新生血管的形成[11]。CRH對(duì)腎透明細(xì)胞癌的直接作用近年來(lái)才被發(fā)現(xiàn)。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素整合蛋白（CRHBP）基因在腎癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄的mRNA含量是正常腎組織中的1/33，CRHBP水平的降低也會(huì)加強(qiáng)腎癌細(xì)胞的侵犯能力[12]。

2 垂體分泌激素對(duì)腎細(xì)胞癌的影響

2.1 GH

GH在正常人體組織中的作用是促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化。但與此同時(shí)，GH也被發(fā)現(xiàn)能提高肝細(xì)胞的IGF-1水平，從而導(dǎo)致肝腫瘤的發(fā)生，也可通過(guò)直接作用于生長(zhǎng)激素受體（GHR）對(duì)腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥的發(fā)生產(chǎn)生影響[13]。GH與IGF-1都起到類似原癌基因的作用，包括促進(jìn)有絲分裂和抑制凋亡等。這兩種激素都通過(guò)內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌通路作用于腫瘤組織。近年來(lái)對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF-1R）進(jìn)行了更深入的研究，Gan等[14]發(fā)現(xiàn)某些原癌基因如SV40 T以及c-MYB可以上調(diào)IGF-1R的表達(dá)水平，而某些抑癌基因如p53和WT1則可以抑制其表達(dá)。包括腎細(xì)胞癌在內(nèi)的許多腫瘤的發(fā)生都與GHR和IGF-1R的局部高表達(dá)有關(guān)。多項(xiàng)流行病學(xué)和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明GH和IGF-1水平升高與腎細(xì)胞癌、甲狀腺癌以及結(jié)腸癌的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)，同時(shí)這兩種激素在肢端肥大癥患者并發(fā)的多種腫瘤中起重大作用[15]。

2.2 促甲狀腺激素

患有甲狀腺結(jié)節(jié)（單發(fā)或多發(fā)）、甲狀腺癌等甲狀腺疾病或促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平異常的患者較健康人群腎腫瘤的發(fā)生率明顯增高[16]。然而，同時(shí)患有甲狀腺功能減退的腎癌患者經(jīng)舒尼替尼和索拉非尼治療后，其無(wú)進(jìn)展生存期較甲狀腺正常的患者更長(zhǎng)[17]。使用強(qiáng)效的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制藥同時(shí)輔以抑制甲狀腺功能（TSH＞10 U/L）可以改善治療效果并延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性腎癌患者的生存時(shí)間[18]。

2.3 卵泡刺激素

卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）的釋放是受促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormones，GnRH）調(diào)控的。正常情況下FSH受體只在卵巢和睪丸組織中表達(dá)，近年來(lái)也發(fā)現(xiàn)FSH受體也在包括腎癌在內(nèi)的實(shí)體瘤的血管中出現(xiàn)[18-19]。FSH受體在腫瘤血管生成中幾乎只存在于腫瘤邊緣的組織中，在70%的情況下，F(xiàn)SH受體只存在于腫瘤邊緣1 cm范圍內(nèi)的組織中（包括腫瘤和正常組織），但在其余的30%的情況中，F(xiàn)SH受體表達(dá)于整體的腫瘤組織中而并非只靠近邊緣。同時(shí)，F(xiàn)SH受體并未在有新血管形成的良性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)[19-20]。

對(duì)FSH受體的功能研究表明其能促進(jìn)血管的新生，這也讓它成為了新的靶點(diǎn)和潛在的提示癌癥預(yù)后的指標(biāo)。位于空腔內(nèi)側(cè)面的FSH受體也可能會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，能讓腎癌細(xì)胞浸透血管內(nèi)皮并進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)中。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移的決定性因素，在腫瘤外緣處腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)組織間的相互作用也對(duì)EMT的發(fā)生起到促進(jìn)作用。

3 雌激素受體

目前發(fā)現(xiàn)了由不同的染色體編碼的兩種雌激素受體（estrogen receptor，ER）亞型：ER-α和ER-β。ER-α主要表達(dá)于生殖器官中，ER-β則表達(dá)于泌尿生殖系統(tǒng)的中樞神經(jīng)中，這兩種受體也都表達(dá)于腎臟的間質(zhì)細(xì)胞表面。在腫瘤組織中，ER也表達(dá)于囊性腎癌、間質(zhì)瘤以及血管平滑肌脂肪瘤中[21]。

在最初研究雌激素與腎癌之間的關(guān)系時(shí)采用的是實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的方式。實(shí)驗(yàn)通過(guò)給予雄性小鼠、敘利亞倉(cāng)鼠以及切除卵巢的母豬提供雌激素，然后將其暴露于致癌因素中。在手術(shù)之后體內(nèi)激素達(dá)到平衡后，卵巢切除的動(dòng)物其腫瘤出現(xiàn)時(shí)間明顯延后；同時(shí)提高雄激素和雌激素的水平則促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[22]。實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)腎癌發(fā)生的方法之一便是提高動(dòng)物雌激素水平，這表明雌激素可以提高腎癌的發(fā)病率。在腎癌和正常腎組織的細(xì)胞液中都發(fā)現(xiàn)了雌二醇受體和孕酮受體，有報(bào)道顯示這兩種受體在腎癌組織中與激素的結(jié)合能力較正常腎組織低，這可能與腫瘤組織中細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)能力有關(guān)。一項(xiàng)近年來(lái)的免疫組化研究表明，包含各種分型的182例腎癌患者中ER的免疫反應(yīng)只出現(xiàn)在1.1%的患者中，并且只有透明細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞癌兩種亞型[23]。在一些腎腫瘤組織中ER和黃體酮受體證明了在一些良性腎腫瘤中，特別是混合型上皮間質(zhì)瘤和血管平滑肌脂肪瘤可能與過(guò)量的外源性雌激素有關(guān)。另外，ER-α在腎組織中的基因多態(tài)性也在腎癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[24]。

有研究表明，腎癌中的ER-α具有單核苷酸基因多態(tài)性，從113例腎癌患者中分析出6個(gè)不同的ER-α基因位點(diǎn)。研究結(jié)果顯示，在腎癌患者和正常對(duì)照組中ER-α的基因型有10個(gè)密碼子產(chǎn)生了差異，具有異常基因型的患者患癌癥風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的2.51倍。對(duì)DNA的分析顯示，有9%的癌癥患者此基因型產(chǎn)生了變異，此變異僅出現(xiàn)于ER-α基因第1外顯子（密碼子的第10位和第87位）。由此可以得出，ER-α第10密碼子的基因多態(tài)性可能與腎癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。ER-α近年被發(fā)現(xiàn)能被pVHLE3蛋白酶所降解，過(guò)表達(dá)的VHL能抑制腎癌細(xì)胞ER-α的表達(dá)，反之VHL減少則ER-α表達(dá)增多[25]。過(guò)表達(dá)的ER-α可以增加缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor，HIF）的轉(zhuǎn)錄。在VHL缺陷細(xì)胞中ER-α和HIF-1α的表達(dá)是相關(guān)聯(lián)的，阻斷ER-α可以抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，其抑制效果與低氧誘導(dǎo)生長(zhǎng)相仿[26]。此實(shí)驗(yàn)也證明了氟維司群（ER-α受體拮抗藥）是通過(guò)誘導(dǎo)p53基因表達(dá)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖的[27]。也有相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明雌激素與ER-α受體結(jié)合后可以促進(jìn)生長(zhǎng)相關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)有絲分裂和細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)腫瘤相關(guān)的進(jìn)程[28]。與ER-α相對(duì)的ER-β的作用則還需要進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

通過(guò)對(duì)癌癥發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，激素對(duì)腎癌所產(chǎn)生的影響逐漸被重視。如GHRH、GH、FSH、ER-α可通過(guò)不同路徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展；CRH、GHIH則可以抑制腫瘤的增殖。也存在像TSH一樣雖與腫瘤的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，但聯(lián)系復(fù)雜并不完全明了的激素。但綜上所述，激素和腎癌之間存在著密不可分的關(guān)系。雖然有部分激素相關(guān)藥物已應(yīng)用于臨床治療，但人體內(nèi)的激素系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜而龐大的網(wǎng)絡(luò)，一種激素的水平變化可能會(huì)導(dǎo)致整個(gè)人體不同激素水平及內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變。因此通過(guò)調(diào)控激素水平來(lái)達(dá)到治療腎癌以及其他激素相關(guān)腫瘤還需要進(jìn)一步的深入研究。

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