胰腺黏液性囊性腫瘤伴浸潤性癌的術(shù)前預(yù)測因子

胰腺黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasm，MCN)是一類少見的胰腺外分泌部囊性上皮性腫瘤，由柱狀、產(chǎn)黏液的上皮細(xì)胞及上皮下卵巢樣間質(zhì)(ovarian-like stroma，OS)構(gòu)成，通常與胰管不相通，具有惡性潛能。以往認(rèn)為所有無禁忌證的MCN均應(yīng)手術(shù)治療[1]，但手術(shù)可能導(dǎo)致多種風(fēng)險(xiǎn)，包括胰腺內(nèi)、外分泌功能損害及胰瘺等并發(fā)癥，甚至死亡[2-3]。近年來隨著斷層影像技術(shù)的發(fā)展，越來越多的MCN被發(fā)現(xiàn)，目前認(rèn)為低危MCN患者可以采取影像學(xué)隨訪或非手術(shù)治療[4-6]，而胰腺黏液性囊性腫瘤伴浸潤性癌(mucinous cystic neoplasm with invasive carcinoma, MCN-IC)須盡早手術(shù)治療。因此，術(shù)前診斷MCN-IC具有重要意義。本研究回顧性分析132例手術(shù)治療的MCN病例資料，探討MCN-IC的預(yù)測因子，以期指導(dǎo)臨床工作。

資料與方法

一、一般資料

收集2000年8月至2013年12月間海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院和新疆軍區(qū)總醫(yī)院手術(shù)并經(jīng)病理確診的132例MCN患者的臨床資料，包括性別、年齡、病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清總膽紅素(T-Bil)、直接膽紅素(D-Bil)、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)；術(shù)前空腹血糖(GLU)、血清淀粉酶(AMY)；腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)和糖鏈抗原19-9(CA19-9)等。術(shù)前影像學(xué)檢查至少包括胰腺CT(平掃+增強(qiáng))、MR/MRCP或內(nèi)鏡超聲(EUS)中的一項(xiàng)，內(nèi)容包括病變部位、大小、邊界、囊壁厚度、壁結(jié)節(jié)、鈣化、分隔厚度及主胰管直徑等。術(shù)后病理由兩位病理科主任醫(yī)師重新審閱原始切片，以O(shè)S作為診斷MCN的必要條件[1]，按照WHO(2010)消化系腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]做出病理學(xué)診斷和組織學(xué)分級(jí)：MCN伴低-中度異型增生、MCN伴高度異型增生、MCN-IC，并將前兩者統(tǒng)稱為MCN非浸潤性癌(mucinous cystic neoplasm with noinvasive carcinoma, MCN-nIC)。

二、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、MCN組織學(xué)類型與性別、年齡的關(guān)系

132例MCN患者中MCN-nIC 115例(87.1%)，其中MCN伴低-中度異型增生113例(85.6%)，MCN伴高度異型增生2例(1.5%)；MCN-IC 17例(12.9%)。MCN-nIC與MCN-IC的比例為6.8∶1。

132例MCN患者中女性118例(89.4%)，男性14例(10.6%)，女∶男為8.4∶1。男性患者中MCN-nIC 10例，MCN-IC 4例；女性患者中MCN-nIC 105例，MCN-IC 13例。MCN組織學(xué)類型在不同性別中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.051，P=0.152)。

132例MCN患者年齡25～77歲，中位年齡48歲，平均(49±14)歲。MCN-nIC組平均年齡(48±14)歲，MCN-IC組平均年齡(58±13)歲，后者平均年齡較前者大10歲，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=-2.960，P=0.004)。以年齡<60歲或≥60歲分亞組，MCN-nIC組<60歲93例，≥60歲22例；MCN-IC組<60歲6例，≥60歲11例。兩組間年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.066，P=0.000)。

二、MCN組織學(xué)類型與病史、癥狀的關(guān)系

MCN-nIC與MCN-IC兩組患者糖尿病和急性胰腺炎病史的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但MCN-IC組患者腹痛和食欲減退發(fā)生率顯著高于MCN-nIC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 MCN組織學(xué)類型與病史及癥狀的關(guān)系(例)

三、MCN組織學(xué)類型與生物化學(xué)指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系

MCN-nIC與MCN-IC兩組患者GLU的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他生物化學(xué)指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。若以GLU≥6.1 mmol/L(正常值上限)、CEA≥5 ng/ml(正常值上限)、CAl9-9≥37 U/ml(正常值上限)為界值，兩組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表2 MCN組織學(xué)類型與生物化學(xué)指標(biāo)的關(guān)系

注：a方差齊性檢驗(yàn)

四、單因素分析MCN組織學(xué)類型與影像學(xué)表現(xiàn)的關(guān)系

MCN-nIC與MCN-IC兩組在病灶邊界、囊壁厚度、壁結(jié)節(jié)及分隔間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)，病灶邊界不清、囊壁厚度>2 mm、壁結(jié)節(jié)及無分隔是MCN-IC的單因素預(yù)測因子(表4)。

表3MCN組織學(xué)類型與空腹血糖及腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系(例)

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)MCN-nICMCN-IC合計(jì)χ2值P值GLU(mmol/L)<6.1101111124.4910.034≥6.114620CEA(ng/ml) <51041111515.8550.000≥54610CA19-9(U/ml)<378368911.3260.001≥37271138

表4 MCN組織學(xué)類型與影像學(xué)表現(xiàn)的關(guān)系(例)

五、多因素分析MCN-IC術(shù)前診斷的預(yù)測因子

將單因素分析中P值<0.1的因素(年齡≥60歲、腹痛、背痛、食欲減退、AKP、GLU、CEA≥5 ng/ml、CA19-9≥37 U/ml、病灶邊界不清、囊壁厚度>2 mm、壁結(jié)節(jié)、無分隔及主胰管擴(kuò)張)納入預(yù)測MCN-IC的多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡≥60歲、腹痛、CA19-9≥37 U/ml、病灶邊界不清、壁結(jié)節(jié)、無分隔是MCN-IC的預(yù)測因子(表5)。

將診斷模型預(yù)測概率存為新變量繪制ROC曲線(圖1)，其曲線下最大面積為0.947，表明該診斷模型擬合效果(即可靠性)好，模型的擬合優(yōu)度較好(P=0.056)。

表5 MCN-IC預(yù)測因子的多因素分析

圖1 MCN-IC診斷模型預(yù)測因子的ROC曲線圖

討 論

132例MCN中，MCN-IC 17例，占12.88%，惡性比例與文獻(xiàn)[8]報(bào)道(6%～36%)相符。嚴(yán)格以O(shè)S為診斷必要條件，將混入的分支胰管型胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(branch-duct intraductal papillary mucinous neoplasm，BD-IPMN)排除后，MCN總體惡性比例降低，長期預(yù)后改善[9-10]。

MCN絕大部分發(fā)生在女性，發(fā)病高峰年齡在40～60歲。本研究顯示，MCN組織學(xué)類型在不同性別中無顯著差異，但與發(fā)病年齡密切相關(guān)。MCN-IC組平均發(fā)病年齡(58歲)較MCN-nIC組(48歲)大10歲，提示隨著年齡的增長MCN會(huì)由MCN-nIC進(jìn)展為MCN-IC，這個(gè)過程大概需10年左右。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)在年齡≥60歲組中，MCN-IC比例顯著升高，單因素分析顯示年齡≥60歲是MCN-IC的預(yù)測因子，與部分國外研究結(jié)果相符[8,11]。

本組患者中，糖尿病史與急性胰腺炎病史在MCN-nIC組與MCN-IC組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究[8,12-13]表明，MCN-nIC中無癥狀者較多，MCN-IC中腹痛、腹脹、食欲減退、體重下降、乏力、糖尿病、胰腺炎等相對(duì)較多，尤其是腹痛更為常見，其發(fā)生與MCN-IC膨脹性生長擠壓周圍組織或神經(jīng)浸潤等有關(guān)。本研究單因素分析結(jié)果顯示腹痛及食欲減退是MCN-IC的預(yù)測因子，提示MCN出現(xiàn)上述癥狀者合并浸潤性癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，宜盡早接受手術(shù)治療。

目前流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)因?yàn)槟承C(jī)制可引起糖尿病[14]，但MCN-IC是否會(huì)發(fā)生類似情況尚未見報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)MCN-IC組患者GLU水平顯著高于MCN-nIC組，其病理生理機(jī)制是否與PDAC引起糖尿病類似尚不明確，其作為MCN-IC預(yù)測因子的價(jià)值尚需進(jìn)一步研究。腫瘤標(biāo)志物方面，單因素分析結(jié)果顯示血清CEA及CA19-9水平在MCN-IC組均顯著升高，尤其當(dāng)CA19-9顯著升高時(shí)，應(yīng)高度警惕MCN-IC可能，這與大多數(shù)學(xué)者觀點(diǎn)一致[8,15]；但部分學(xué)者認(rèn)為血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物對(duì)于MCN-IC術(shù)前診斷的價(jià)值仍有待探討[16-17]。

MCN大多位于胰腺體尾部，較少累及胰頭。本組MCN中115例位于體尾部，占87.12%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近[4]。統(tǒng)計(jì)表明，MCN位于胰頭部和體尾部與MCN-IC的發(fā)生無顯著相關(guān)。對(duì)影像學(xué)特征進(jìn)行單因素分析顯示，病灶邊界不清、囊壁厚度>2 mm、壁結(jié)節(jié)及無分隔是MCN-IC的預(yù)測因子，而病灶直徑≥4 cm、囊壁(分隔)鈣化、主胰管擴(kuò)張?jiān)贛CN-nIC與MCN-IC間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以上結(jié)論與文獻(xiàn)報(bào)道不盡一致。既往研究認(rèn)為，病灶直徑≥4 cm、囊壁增厚、壁結(jié)節(jié)、囊壁鈣化、主胰管擴(kuò)張等常預(yù)示MCN為惡性[8,18-23]。理論上講，MCN-IC生長時(shí)間更長，病灶直徑可能更大，而本研究中MCN-IC組直徑≥4 cm者(13/17)占76.47%，MCN-nIC組直徑≥4 cm者(81/115)占70.43%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Le Baleur等[18]報(bào)道結(jié)果不一致。既往認(rèn)為囊壁“蛋殼樣”鈣化為MCN病理特征并高度預(yù)示惡變[18-19]；本研究中囊壁(分隔)鈣化在MCN-nIC組15例(13.04%)，在MCN-IC組4例(23.53%)，盡管惡性組鈣化比例更高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Crippa及Le Baleur等[8,18]研究顯示壁結(jié)節(jié)是MCN-IC預(yù)測因子，與本研究結(jié)果一致，壁結(jié)節(jié)在MCN-IC術(shù)前診斷中具有重要意義，而分隔和主胰管擴(kuò)張對(duì)MCN-IC的預(yù)測價(jià)值尚需進(jìn)一步研究。

本研究單因素分析結(jié)果顯示年齡≥60歲、腹痛、食欲減退、GLU升高、CEA≥5 ng/ml、CA19-9≥37 U/ml、病灶邊界不清、囊壁厚度>2 mm、壁結(jié)節(jié)及無分隔是MCN-IC的預(yù)測因子。多因素分析結(jié)果顯示年齡≥60歲、腹痛、CA19-9≥37 U/ml、病灶邊界不清、壁結(jié)節(jié)、無分隔是MCN-IC的預(yù)測因子。本研究結(jié)果與既往相關(guān)研究結(jié)果不盡一致，分析原因：(1)既往部分研究未嚴(yán)格以O(shè)S作為MCN診斷必要條件，將部分BD-IPMN混入MCN，增加了MCN的惡性比例，并改變了MCN人口學(xué)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)特征的均一性；(2)既往部分研究將MCN伴高度異型增生和MCN-IC合稱為惡性病變，而不是僅將MCN-IC稱為惡性病變，與本研究分組依據(jù)不同；(3)既往均為回顧性研究，病例資料的選擇可能存在偏倚，且總體樣本量較小，尤其MCN-IC的樣本量小，影響多因素分析結(jié)果的可靠性。因此需要進(jìn)行前瞻性、多中心、大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)以上研究結(jié)果。

綜上所述，MCN-IC總體發(fā)病率較低，年齡≥60歲、腹痛、CA19-9≥37 U/ml、病灶邊界不清、壁結(jié)節(jié)和無分隔預(yù)示MCN-IC的可能，宜盡快手術(shù)治療。如無以上危險(xiǎn)因素，則MCN-nIC的可能性更大，進(jìn)行隨訪或非手術(shù)治療是可行的。