陸家龍教授桑芪首烏方主藥對(duì)環(huán)核苷酸調(diào)節(jié)作用的探討

王文平 戴莉雯 畢秋穎 魏丹霞

摘要：“桑芪首烏”方是云南省名老中醫(yī)陸家龍教授防治高血壓及其腎損害的有效經(jīng)驗(yàn)方，具有平調(diào)肝腎陰陽(yáng)的作用。通過(guò)查閱1973～2017年CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的該方主藥對(duì)環(huán)核苷酸調(diào)節(jié)作用研究的文獻(xiàn)進(jìn)行論述，為從環(huán)核苷酸角度研究“桑芪首烏”方調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)作用機(jī)制的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)尋找理論依據(jù)，同時(shí)亦為環(huán)核苷酸在中醫(yī)藥陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)的研究奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：“桑芪首烏”方;環(huán)核苷酸;陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)

中圖分類(lèi)號(hào)：R249? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ?文章編號(hào)：1007-2349（2018）06-0015-03

細(xì)胞內(nèi)外的信息傳遞和調(diào)控是機(jī)體生命現(xiàn)象的基礎(chǔ)，環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）二者合稱為環(huán)核苷酸，是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的重要物質(zhì)。1973年美國(guó)生物學(xué)家Goldberg根據(jù)環(huán)核苷酸對(duì)細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的相互拮抗作用，提出了生物控制的陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為這就是東方醫(yī)學(xué)的陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)的物質(zhì)基礎(chǔ)[1]。“桑芪首烏”方[2-4]主要藥物包括桑寄生、黃芪、制首烏、生白芍、天麻、鉤藤等13味中藥，是云南省名老中醫(yī)陸家龍教授防治高血壓及其所引起的心血管疾病、腎損害的有效經(jīng)驗(yàn)方，具有平調(diào)肝腎陰陽(yáng)之功效。本文根據(jù)陸老學(xué)術(shù)思想及處方釋義，結(jié)合1973-2017年CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的該方主藥對(duì)環(huán)核苷酸調(diào)節(jié)作用研究的文獻(xiàn)報(bào)道，為進(jìn)一步通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探尋“桑芪首烏”方調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)的作用機(jī)制提供依據(jù)，并為環(huán)核苷酸在中醫(yī)藥陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)的研究奠定基礎(chǔ)。

1 環(huán)核苷酸的基本概念

上個(gè)世紀(jì)50年代初，sutherland等在研究激素的作用機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)，cAMP是ATP在腺苷酸環(huán)化酶（AC）的催化下脫去一個(gè)焦磷酸形成的一種信號(hào)傳導(dǎo)物質(zhì)，cAMP能夠激活蛋白激酶PKA，使靶細(xì)胞蛋白磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng);1963年Ashmanu發(fā)現(xiàn)了具有類(lèi)似作用cGMP，cGMP是GTP在鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）的催化下形成的另一種信號(hào)傳導(dǎo)物質(zhì)，cGMP能夠激活蛋白激酶PKG，使靶細(xì)胞蛋白磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)。二者合稱為環(huán)核苷酸，共同參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理功能和新陳代謝。

2 環(huán)核苷酸與中醫(yī)陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)的研究

老子曰：“萬(wàn)物負(fù)陰而抱陽(yáng)”，萬(wàn)物之中有陰陽(yáng)，人體之中也可分陰陽(yáng)。1973年美國(guó)生物學(xué)家Goldberg在研究環(huán)核苷酸功能過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，cAMP與cGMP通常呈拮抗性，能夠共同參與調(diào)節(jié)生物細(xì)胞的作用，這與中醫(yī)陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)中陰陽(yáng)對(duì)立關(guān)系相類(lèi)似，于是提出了細(xì)胞功能“陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)”。隨后國(guó)內(nèi)研究者進(jìn)行了環(huán)核苷酸與陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)的之間的研究：鄺安堃[5]教授率其團(tuán)隊(duì)最早開(kāi)展了血漿cAMP、cGMP含量及其比值與“陽(yáng)虛”、“陰虛”患者關(guān)系的臨床研究，結(jié)果顯示陽(yáng)虛患者血漿cAMP降低，cGMP顯著升高，cAMP/cGMP比值明顯降低，而陰虛患者血漿cAMP升高，cAMP/cGMP比值無(wú)明顯降低，認(rèn)為血漿中的cAMP、cGMP的改變能夠評(píng)價(jià)陰虛與陽(yáng)虛之間的狀態(tài)。夏宗勤等[6]通過(guò)觀察不同疾病陽(yáng)虛、陰虛時(shí)血漿cAMP、cGMP含量的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)虛者好轉(zhuǎn)時(shí)，cAMP含量升高，cAMP/cGMP比值增大，陰虛者好轉(zhuǎn)時(shí)，cAMP含量降低，無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化時(shí)升高，從而認(rèn)為cAMP、cGMP的含量及比值變化還可作為陽(yáng)虛與陰虛病人病情演變的指標(biāo)。

2 桑芪首烏方主藥對(duì)環(huán)核苷酸的影響

2.1.桑寄生通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸產(chǎn)生血管舒張作用及抑制血小板聚集作用桑寄生為桑寄生科植物桑寄生的干燥帶葉莖枝，槲皮素在桑寄生中含量較高，是桑寄生藥材質(zhì)量控制的重要指標(biāo)。劉慧芳等[7]在研究槲皮素對(duì)高血壓大鼠主動(dòng)脈環(huán)的舒張作用及機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，槲皮素能夠通過(guò)NO-cGMP通路，抑制PDE5A的作用，間接的增加cGMP的含量，從而對(duì)大鼠血管平滑肌組織起到松弛作用;Won Jun Oh[8]在研究槲皮素對(duì)血小板作用影響實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，槲皮素可能通過(guò)激活血小板內(nèi)的cAMP，參與調(diào)控血小板的活化過(guò)程，從而使其具有抑制血小板聚集的作用。

2.2.黃芪通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用及血管舒張作用黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根。黃芪多糖、黃芪甲苷為“桑芪首烏”片中的主要成分[2]。王振綱等[9]研究發(fā)現(xiàn)黃芪煎劑能夠影響小鼠體內(nèi)環(huán)核苷酸的水平，使小鼠血漿cAMP含量增加，cGMP含量減少，可能是黃芪增強(qiáng)小鼠腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬功能導(dǎo)致的;高建峰等[10]在研究黃芪多糖對(duì)小鼠脾淋巴細(xì)胞內(nèi)cAMP、cGMP的影響實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：黃芪多糖可抑制cAMP產(chǎn)生，促進(jìn)cGMP生成，從而降低cAMP/cGMP比例，提示可能是通過(guò)影響脾臟淋巴細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而實(shí)現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)作用;王旭慧研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可通過(guò)NO-cGMP途徑增加動(dòng)脈組織cGMP含量，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張作用。

2.3.制首烏通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸產(chǎn)生舒張血管、滋腎陰作用何首烏為蓼科植物何首烏的干燥塊根，其主要成分為大黃素。王為民等[11]在研究大黃素對(duì)大鼠體外血管內(nèi)皮NO/cGMP信號(hào)途徑的影響中發(fā)現(xiàn)，大黃素的內(nèi)皮依賴性舒血管作用可能通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中NO/cGMP信號(hào)途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的;歐莉采用對(duì)大鼠皮下注射氨化可的松注射液的方法建立了腎陰虛的模型，通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腎陰虛模型大鼠中血清的cAMP含量以及cAMP/cGMP比值與對(duì)照組相比均有明顯的升高，在給予大鼠何首烏藥液后發(fā)現(xiàn)血清中cAMP和cAMP/cGMP均有下降，從而證實(shí)了其滋腎陰的作用。

2.4.白芍通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸產(chǎn)生“柔肝解郁”、抗炎及抗心肌缺血作用白芍是毛莨科植物芍藥的干燥根，其中芍藥苷及芍藥內(nèi)酯苷是其主要的成分。趙丹萍[12]在芍藥苷對(duì)肝郁模型大鼠海馬cAMP、cGMP的影響研究中發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能夠降低cAMP水平、升高cGMP，推測(cè)其“柔肝解郁”的作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)海馬環(huán)核苷酸的水平實(shí)現(xiàn)的;陳益山等[13]研究發(fā)現(xiàn)白芍水提物對(duì)中性粒細(xì)胞cAMP-PDE活性具有極顯著的抑制作用（P<0001），并能顯著抑制（P<005）大鼠角叉菜膠致足腫脹和大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎足腫脹，提示白芍水提物可能通過(guò)抑制cAMP-PDE活性，升高炎癥細(xì)胞cAMP水平發(fā)揮抗炎作用;孫敬昌[14]在附子白芍配伍對(duì)心肌缺血?jiǎng)游镒饔玫某醪接^察實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，附子配伍白芍能夠降低血漿中的cAMP，調(diào)整cAMP/cGMP的比值，使其達(dá)到平衡，其治療心肌缺血可能是因?yàn)橥ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸造成的。

2.5.天麻通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸產(chǎn)生血管舒張、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)神經(jīng)的作用天麻為蘭科植物天麻的干燥塊莖，天麻中的羥基苯甲醛通過(guò)提高血小板cAMP水平、抑制血小板P2Y12受體的表達(dá)而發(fā)揮抗血小板聚集的作用[15]。劉瑋等[16]在天麻最細(xì)粉對(duì)帕金森病大鼠腦內(nèi)cAMP/cGMP的調(diào)節(jié)作用實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)天麻治療后的帕金森大鼠血清中的cAMP顯著上升（P<005），cGMP顯著降低（P<005），cAMP/cGMP的比值顯著升高（P<005），趨于正常，推測(cè)天麻能夠通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸而影響神經(jīng)細(xì)胞代謝。

2.6.鉤藤通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸產(chǎn)生舒血管、改善血管內(nèi)皮功能作用鉤藤為茜草科植物鉤藤、大葉鉤藤、毛鉤藤的干燥帶鉤莖枝，鉤藤堿是其主要活性成分[3]。楊素娜[17]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤擴(kuò)血管機(jī)制與NO/cGMP信號(hào)通路有關(guān)，NO通過(guò)提高細(xì)胞中GC的活性，使細(xì)胞內(nèi)cGMP水平增高，繼之胞漿Ca2+減少，肌球蛋白控鏈去磷酸化而導(dǎo)致血管舒張。蘇文革[18]在對(duì)清平降壓顆粒（鉤藤、黃連、牡丹皮等）治療高血壓實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)其能夠降低SHR大鼠血漿中的cAMP，升高cAMP/cGMP的比值，可能是抑制交感神經(jīng)亢進(jìn)及兒茶酚胺分泌實(shí)現(xiàn)的。苗治國(guó)[19]在研究發(fā)現(xiàn)加味鎮(zhèn)眩方（鉤藤、龍骨、牡蠣、當(dāng)歸等）可以通過(guò)影響加NOS/NO/cGMP合成，升高動(dòng)脈cGMP的含量，改善血管內(nèi)皮功能。

3 桑芪首烏方陸老遣方用藥平調(diào)肝腎陰陽(yáng)釋義

云南省名老中醫(yī)陸家龍教授認(rèn)為高血壓及其腎損害發(fā)病的關(guān)鍵在于肝腎陰陽(yáng)的失調(diào)。肝體陰而用陽(yáng)，氣屬陽(yáng)，血屬陰，肝氣不足無(wú)力載血、載津上行頭目，或肝氣不足無(wú)以化生精血、陰不制陽(yáng)，陰陽(yáng)失調(diào)均可發(fā)為頭目昏花、視物模糊、口干面燥等。腎內(nèi)寓真陰真陽(yáng)，氣屬陽(yáng)，精屬陰，腎氣不固，失于封藏，腎精不足，真陰虧虛，腎陽(yáng)失制，相火亢盛，陰陽(yáng)失衡則見(jiàn)五心煩熱、舌紅少苔、脈弦細(xì)等。肝屬木，腎屬水，水不涵木，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，則陰陽(yáng)失調(diào)更進(jìn)一步。“桑芪首烏”方是陸老經(jīng)過(guò)30余年經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而成，由桑寄生、黃芪、制首烏、白芍、天麻、鉤藤等13味藥組成。方中桑寄生、制首烏歸肝、腎二經(jīng)，具有滋養(yǎng)肝腎之陰的作用。白芍味酸，歸肝經(jīng)，補(bǔ)肝血，具有養(yǎng)血斂陰之效。陰血的滋潤(rùn)有賴陽(yáng)氣的溫熙，有形之血生于無(wú)形之氣，黃芪主升主動(dòng)，故于方中加甘溫之品黃芪益氣以配陽(yáng)助陰，以資化源，使氣旺血生。天麻味甘性平，歸肝經(jīng)，鉤藤味甘性寒，亦歸肝經(jīng)，二者有息風(fēng)止痙、平肝潛陽(yáng)之功。肝體陰而用陽(yáng)，諸藥性平，共奏平調(diào)肝腎陰陽(yáng)之功。

4 小結(jié)與討論

高血壓引起的心血管疾病及腎損害是漸進(jìn)的，早期癥狀容易被忽略，因此，對(duì)高血壓的治療不僅滿足于將血壓控制至靶目標(biāo)水平，同時(shí)，靶器官的保護(hù)也是非常重要的[20]。環(huán)核苷酸作為信號(hào)傳導(dǎo)物質(zhì)，其在體內(nèi)的濃度變化與諸多疾病的產(chǎn)生密切相關(guān)。上個(gè)世紀(jì)70年代，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)環(huán)核苷酸與陰陽(yáng)之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，認(rèn)為能夠通過(guò)環(huán)核苷酸的變化來(lái)解釋疾病陰陽(yáng)之間的變化。但此后更多學(xué)者僅限于從單味中藥或單體來(lái)研究環(huán)核苷酸的變化，缺乏對(duì)陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)的深入研究?！吧＼问诪酢狈绞窃颇鲜∶现嗅t(yī)陸家龍平調(diào)肝腎陰陽(yáng)的有效經(jīng)驗(yàn)方，以上相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道也證實(shí)了該方中的主藥能夠通過(guò)影響環(huán)核苷酸起到調(diào)節(jié)血管的舒張、提高機(jī)體免疫力、抑制血小板聚集等作用從而發(fā)揮防治高血壓與其所引起的心血管疾病及腎損害的臨床作用。因此，值得我們深入地從環(huán)核苷酸角度進(jìn)一步深入研究“桑芪首烏方”平調(diào)肝腎陰陽(yáng)機(jī)制作用，并為環(huán)核苷酸在中醫(yī)藥陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)的研究奠定了基礎(chǔ)。

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