急性院內(nèi)缺血性卒中及再灌注治療研究進(jìn)展

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(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)疾病中心,重慶 401120；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，重慶 400038;3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400038)

院內(nèi)卒中是指非卒中原因住院患者在住院期間發(fā)生的急性腦血管事件，研究表明每年院內(nèi)卒中的發(fā)病率占全部卒中的4.5%～15%[1-2]，其中缺血性卒中占了絕大部分。由于大部分院內(nèi)卒中患者因近期的外科手術(shù)、抗凝治療以及其他嚴(yán)重合并癥，往往不能進(jìn)行靜脈溶栓治療，缺乏及時(shí)、有效的治療手段，導(dǎo)致了院內(nèi)卒中患者的預(yù)后差，病死率高。自2015年以來，支架取栓被廣泛推薦用于急性缺血性卒中患者的早期治療，可顯著改善患者的臨床預(yù)后，減少卒中患者殘疾和死亡的發(fā)生。本文主要對院內(nèi)急性缺血性卒中的相關(guān)特點(diǎn)及再灌注治療綜述如下。

1 院內(nèi)缺血性卒中的特點(diǎn)

因各種疾病住院的患者往往存在發(fā)生卒中的危險(xiǎn)因素，非卒中原因住院的患者在住院期間發(fā)生的卒中即院內(nèi)卒中。不同國家院內(nèi)卒中的發(fā)生率不同，根據(jù)國外學(xué)者的報(bào)道，國外院內(nèi)卒中患者占每年全部卒中的4.5%～15%[1-2]，而何炳接等[3]的研究表明國內(nèi)院內(nèi)卒中發(fā)生率僅為1.8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國外報(bào)道，其可能原因有以下幾點(diǎn)：①部分院內(nèi)卒中患者癥狀被其他系統(tǒng)疾病癥狀掩蓋，未引起臨床醫(yī)師重視，沒有進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查確診；②出院時(shí)漏報(bào)，未將院內(nèi)卒中列入出院診斷中。

1.1 院內(nèi)缺血性卒中的相關(guān)發(fā)病機(jī)制

栓塞是院內(nèi)缺血性卒中患者最常見的發(fā)病機(jī)制，與發(fā)生在醫(yī)院外的卒中患者不同，院內(nèi)卒中患者多表現(xiàn)為心源性栓塞型，合并心臟疾病的概率更高，如心肌梗死、充血性心力衰竭等，而高血壓、吸煙、血脂異常等動脈粥樣硬化的高危因素并不常見于院內(nèi)卒中患者[4]。院內(nèi)卒中往往與一些特殊操作和手術(shù)相關(guān)，心內(nèi)科或心血管外科的住院患者較其他科室的患者更易發(fā)生卒中，心內(nèi)科及心血管外科的住院患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)是其他科室的10倍，其原因是這些患者更容易合并心臟疾病或進(jìn)行了心血管介入手術(shù)(占比超過50%)。在心臟外科手術(shù)中，院內(nèi)卒中最常發(fā)生于接受了升主動脈修復(fù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)或起搏器置入/移除的介入治療的患者。眾所周知，主動脈修復(fù)手術(shù)是住院患者發(fā)生卒中的高危因素，其中55%的患者發(fā)生在術(shù)后1 d，其余患者多發(fā)生在術(shù)后7 d內(nèi)，可能與術(shù)后發(fā)生房顫有關(guān)[5]。目前的研究發(fā)現(xiàn)19%的患者在冠狀動脈旁路移植術(shù)后會發(fā)生房顫[6]。

腦低灌注是院內(nèi)缺血性卒中發(fā)生的另一個(gè)重要因素。引起腦低灌注的可能原因包括治療高血壓時(shí)降壓過快，心臟疾病(包括心律失常、心力衰竭等)，嚴(yán)重的頭頸部血管狹窄，外科手術(shù)，長期糖尿病，消化道出血，感染，嚴(yán)重腹瀉，大量嘔吐、出汗等。根據(jù)目前相關(guān)研究結(jié)果，急性低灌注性腦梗死的發(fā)病機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)[7-8]：①血流動力學(xué)障礙，血壓快速下降超出腦血流自身調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致腦血流量突然減少，相應(yīng)部位腦組織缺血、缺氧，從而誘發(fā)腦梗死；②腦組織血流灌注壓力降低時(shí)，血流速度顯著變慢，血流對栓子的沖刷能力下降，從而導(dǎo)致腦梗死發(fā)生；③側(cè)支循環(huán)不良導(dǎo)致低灌注時(shí)腦梗死發(fā)生。

感染和貧血也是住院患者發(fā)生卒中的重要危險(xiǎn)因素。目前的研究表明，白細(xì)胞數(shù)升高是卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，炎癥導(dǎo)致血管粥樣硬化進(jìn)展并且誘發(fā)粥樣斑塊破裂后血栓形成，從而導(dǎo)致卒中的發(fā)生[9]。住院患者較普通人群更易發(fā)生感染，部分住院患者本身就是因?yàn)楦鞣N感染原因住院，并且院內(nèi)感染也相當(dāng)常見。這些感染患者可能存在潛在的腦動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)患者全身感染或局部炎癥反應(yīng)加重時(shí)可能導(dǎo)致斑塊破裂、血栓形成，從而發(fā)生腦卒中。貧血也是缺血性卒中的易感因素，貧血導(dǎo)致心輸出量增加和腦動脈高切應(yīng)力，這可能促進(jìn)血小板黏附分子介導(dǎo)的血栓形成，從而導(dǎo)致卒中的發(fā)生[10]。

1.2 院內(nèi)卒中患者的預(yù)后情況

院內(nèi)卒中患者預(yù)后差，病死率更高，可能原因有：①院內(nèi)卒中患者常常存在其他系統(tǒng)的嚴(yán)重合并癥；②院內(nèi)卒中患者多為心源性栓塞，而根據(jù)TOAST卒中分型，所有的卒中亞型中心源性栓塞引起的卒中患者神經(jīng)功能缺失最嚴(yán)重、病死率最高；③院內(nèi)卒中患者常常因近期手術(shù)史、抗凝治療等原因，存在靜脈溶栓治療禁忌，缺乏及時(shí)有效的治療方法。腦水腫和腦疝形成是目前腦梗死患者(包括院內(nèi)卒中患者和院外卒中患者)最常見的死亡原因[11]。與院外卒中患者不同的是，敗血癥同樣也是導(dǎo)致院內(nèi)卒中患者死亡的常見病因。

2 院內(nèi)缺血性卒中的再灌注治療

2.1 溶栓治療

目前國內(nèi)外指南均推薦靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓作為發(fā)病在4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者的首選治療方法[12]。國外靜脈溶栓治療院內(nèi)卒中與院外卒中患者的療效對比分析研究結(jié)果表明，兩者90 d良好預(yù)后率一致，且病死率、顱內(nèi)出血發(fā)生率和腦水腫等不良事件發(fā)生率沒有顯著性差異，證實(shí)了靜脈溶栓治療院內(nèi)卒中患者的有效性及安全性[13-14]。

但臨床實(shí)踐告訴我們，靜脈溶栓治療存在一定的局限性。從整體情況來看，由于溶栓時(shí)間窗的限制，能在有效時(shí)間內(nèi)到達(dá)醫(yī)院且滿足溶栓條件、進(jìn)行靜脈溶栓治療的患者數(shù)量非常有限。根據(jù)我國國家卒中登記數(shù)據(jù)庫顯示，只有21.5%的急性缺血性卒中患者能在發(fā)病最初3 h到達(dá)醫(yī)院就診，而僅有12.6%的患者滿足靜脈溶栓治療條件，最終只有約1.6%的患者進(jìn)行了靜脈溶栓治療[15]；其次，靜脈溶栓治療血管再通率較低(小于50%)，尤其頸內(nèi)動脈和大腦中動脈遠(yuǎn)端血管閉塞的患者對靜脈溶栓治療反應(yīng)差，大腦中動脈段溶栓后血管再通率為30%，頸內(nèi)動脈末端僅為6%[16-17]。

對于院內(nèi)卒中患者來說，靜脈溶栓的局限性更為明顯，可能原因如下：①院內(nèi)卒中患者常常合并嚴(yán)重的心臟疾病，包括房顫、嚴(yán)重的心臟瓣膜病、安置心臟起搏器等，這些患者多為心源性栓塞導(dǎo)致卒中，往往比院外發(fā)生的卒中患者病情更為嚴(yán)重，靜脈溶栓效果差，或因正在進(jìn)行抗凝治療而不能靜脈溶栓；②部分院內(nèi)卒中患者因近期外科手術(shù)史不能行靜脈溶栓治療；③院內(nèi)卒中最常見為心源性栓塞型，對于心源性栓塞導(dǎo)致顱內(nèi)大血管急性狹窄或閉塞的卒中患者，靜脈溶栓血管再通率低，患者預(yù)后差；④靜脈溶栓治療受到血栓長度的限制，當(dāng)血栓長度超過8 mm時(shí)靜脈溶栓血管再通率低，療效差。目前尚缺乏動脈溶栓治療院內(nèi)卒中患者的相關(guān)研究。

2.2 支架取栓治療

2015年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的5項(xiàng)關(guān)于急性缺血性卒中血管內(nèi)再通治療的多中心臨床隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，支架取栓治療大血管病變引起的急性缺血性卒中患者，較靜脈溶栓治療具有更高的血管再通率和90 d良好預(yù)后率，而不增加患者癥狀性顱內(nèi)出血和死亡等不良事件的發(fā)生率[18-22]。隨著這幾個(gè)研究結(jié)果的公布，國內(nèi)外卒中指南相繼把Solitaire支架取栓治療顱內(nèi)大血管閉塞導(dǎo)致的卒中患者的臨床證據(jù)提高到1級推薦，A級證據(jù)。

與靜脈溶栓相比，支架取栓明顯延長治療時(shí)間窗。根據(jù)2015年中國卒中治療指南，支架取栓治療時(shí)間窗為前循環(huán)閉塞患者在發(fā)病后8 h內(nèi)，后循環(huán)可延長至24 h[23]。根據(jù)最新的DAWN研究和DIFFUSE 3研究結(jié)果，2018年AHA/ASA指南更新已經(jīng)將取栓時(shí)間窗延長至24 h。該指南推薦，對于發(fā)病時(shí)間在6～24 h內(nèi)的前循環(huán)閉塞的卒中患者，經(jīng)CT灌注成像、MRI灌注成像或加權(quán)彌散成像檢查，滿足上述研究中證實(shí)的、可以帶來獲益條件的患者可以進(jìn)行機(jī)械取栓治療[24-25]；其次，支架取栓治療不受患者卒中亞型、發(fā)病原因和血栓長度等的影響，支架取栓對于大血管閉塞、靜脈溶栓治療失敗、超過靜脈溶栓時(shí)間窗以及不適宜靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者同樣有效；特別是Solitaire支架取栓治療顱內(nèi)大血管急性閉塞時(shí)術(shù)中不需要全身肝素化抗凝，對于那些近期有手術(shù)史或術(shù)前行抗凝治療的院內(nèi)卒中患者不再是早期治療的禁忌證，可以說Solitaire支架取栓成為目前這部分患者唯一有效的治療方法。目前國外關(guān)于院內(nèi)卒中患者的治療現(xiàn)狀見表1[26-29]。

表1 部分國外卒中治療相關(guān)研究

IHS：院內(nèi)卒中(in-hospital stroke)； OHS：院外卒中(out-hospital stroke)；IVT：靜脈溶栓(intravenous thrombolysis)；IVT：動脈溶栓(intra-arterial thrombolysis)；MT：機(jī)械取栓(mechanical thrombectomy)；NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(The National Institutes of Health Stroke Scale)

曹潔等[30]的研究表明,Solitaire支架取栓是顱內(nèi)大血管閉塞導(dǎo)致的院內(nèi)卒中的患者有效的治療方法，90 d良好預(yù)后率為50%。我們前期的研究也證實(shí)了支架取栓治療院內(nèi)卒中患者較單純內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)治療療效更好。目前支架取栓也存在一定程度上的缺陷：①費(fèi)用高，很多家庭無法支付治療費(fèi)用；②取栓操作難度大，能實(shí)施取栓手術(shù)的醫(yī)院都集中在中心城市，很多邊遠(yuǎn)地區(qū)患者無法在短時(shí)間內(nèi)到達(dá)醫(yī)院；③取栓本身可能導(dǎo)致血栓破碎、移位，導(dǎo)致二次栓塞。盡管目前取栓治療可能存在上述局限性，但這無疑為臨床上院內(nèi)卒中患者的治療提供了一種新的、行之有效的方法。支架取栓治療可以使更多的院內(nèi)卒中患者獲得及時(shí)、有效的治療，從而使更多的患者獲得良好的臨床預(yù)后。

3 結(jié)語

院內(nèi)卒中患者的預(yù)后與患者的發(fā)病機(jī)制、識別過程、治療時(shí)機(jī)和方法密切相關(guān)，臨床上應(yīng)加強(qiáng)卒中知識的宣講，促進(jìn)群眾對卒中的重視，同時(shí)提高臨床醫(yī)師對卒中的識別能力，神經(jīng)專科醫(yī)師對卒中患者做出及時(shí)有效的治療，從而提高院內(nèi)卒中的療效，改善患者的預(yù)后。 鑒于目前尚缺乏關(guān)于支架取栓治療院內(nèi)卒中患者的大樣本流行病學(xué)資料，臨床上需進(jìn)行多中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)，以更好地指導(dǎo)臨床。