靶向腫瘤內(nèi)高乳酸環(huán)境經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌的臨床觀察

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(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院介入治療中心，安徽 合肥 230601;2.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，安徽 合肥 230601)

在我國(guó)，原發(fā)性肝癌占惡性腫瘤發(fā)病率較高，由于起病隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[1-2]。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療中晚期肝癌已歷時(shí)多年，隨著介入器材的發(fā)展，微導(dǎo)管更易到達(dá)供瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)端，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)超選，使治療更加安全有效，是目前肝癌非手術(shù)治療最常用的方法之一[3-5]。因不同患者個(gè)體之間存在差異、腫瘤異質(zhì)性等原因，目前TACE最優(yōu)方案尚未達(dá)成共識(shí)。Chao等[6]報(bào)道在行TACE的同時(shí)經(jīng)導(dǎo)管灌注碳酸氫鈉能夠顯著提高TACE的臨床療效，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，并將這種TACE方式稱為靶向腫瘤內(nèi)高乳酸環(huán)境肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(targeting intratumoral lactic acidosis TACE,TILA-TACE)。本研究旨在探究TILA-TACE治療不可切除肝癌的近期療效，以期為治療方案的優(yōu)化提供一些思路和參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2015年7月至2016年9月接受治療的中晚期肝細(xì)胞癌患者60例作為研究對(duì)象，以衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)為標(biāo)準(zhǔn)，病理或臨床診斷為肝細(xì)胞肝癌[7]。根據(jù)治療方式分為TILA-TACE組(n=30)和TACE組(n=30)。2組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 2組患者一般資料比較(n=30)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)外科手術(shù)指征；②有可測(cè)量病灶的肝影像學(xué)資料(CT/MRI)；③肝功能Child分級(jí)A或B級(jí)；④ECOG評(píng)分0或1分；⑤門靜脈主干未完全阻塞；⑥門靜脈主干完全阻塞，但肝門部有足夠多側(cè)支循環(huán)形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像檢查提示為彌漫性病變；②肝功能Child分級(jí)C級(jí)；③無(wú)法糾正的凝血功能障礙；④血清膽紅素超過(guò)51 mol/L；⑤心、肺、腎等重要臟器有明顯的功能異常。

1.2 治療方法

TACE組采用改良Seldinger穿刺法。局麻下穿刺股動(dòng)脈成功后插入5F RH導(dǎo)管行肝動(dòng)脈造影，全面了解腫瘤的方位、數(shù)目、形態(tài)及血供等情況，據(jù)此確定化療藥物及碘油的劑量：吡柔比星20～40 mg，洛鉑50 mg及碘油5～20 mL，混勻后制成混凝乳，栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，術(shù)中均使用微導(dǎo)管并盡可能超選至供瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)端，根據(jù)情況選用明膠海綿顆粒加強(qiáng)栓塞，造影示腫瘤染色消失后結(jié)束手術(shù)。TILA-TACE組操作方式與TACE組相同，區(qū)別在于栓塞供瘤動(dòng)脈的同時(shí)經(jīng)導(dǎo)管灌注碳酸氫鈉。微導(dǎo)管超選至一支供瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)端后：①灌注5%碳酸氫鈉50 mL；②灌注1 mL上述碘化油混凝乳；③灌注3 mL 5%碳酸氫鈉；④重復(fù)步驟②和③，直至造影示供瘤動(dòng)脈完全阻斷后結(jié)束；⑤接著再分別超選至其余供瘤動(dòng)脈，步驟同前。術(shù)畢拔出鞘管，加壓包扎穿刺點(diǎn)，下肢制動(dòng)6～12 h，予以護(hù)肝、制酸、止吐、鎮(zhèn)痛等對(duì)癥處理3～5 d，預(yù)防性使用抗生素1～3 d。

1.3 療效評(píng)價(jià)

術(shù)后每4周復(fù)查血常規(guī)、肝功能、CT或MRI平掃加增強(qiáng)掃描，根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST標(biāo)準(zhǔn))分為完全緩解(complete response,CR)，部分緩解(partialresponse,PR)，進(jìn)展(progressive disease,PD)，穩(wěn)定( stable disease,SD)，以CR+PR+SD之和計(jì)為疾病控制率(disease control rate,DCR)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，2組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

隨訪12個(gè)月，TILA-TACE組疾病控制率(CR+PR+SD)為86.67%，TACE組疾病控制率為56.67%，2組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2 生存率

2組術(shù)后6個(gè)月生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TILA-TACE組術(shù)后12個(gè)月生存率與TACE組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3 術(shù)后不良反應(yīng)

2組患者治療后發(fā)熱、疼痛、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組患者均未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥(表4)。

表2 2組患者臨床療效對(duì)比[n=30，例(%)]

表3 2組患者生存率對(duì)比[n=30，例(%)]

表4 2組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較[n=30，例(%)]

3 討論

TACE治療肝癌已有30余年歷史[8]，目前已成為不可切除肝癌的一線治療方式[9-10]。TACE雖然能夠有效抑制腫瘤進(jìn)展，但難以使腫瘤完全壞死，術(shù)后易復(fù)發(fā)。為此，國(guó)內(nèi)介入學(xué)者對(duì)傳統(tǒng)TACE方案進(jìn)行相關(guān)探索，包括TACE結(jié)合經(jīng)導(dǎo)管灌注增強(qiáng)免疫藥物、抗腫瘤血管生成藥物等，取得了一定成果[11-12]，但因增加治療費(fèi)用，臨床應(yīng)用受限。Chao等[6]根據(jù)肝癌細(xì)胞代謝特點(diǎn)，在傳統(tǒng)TACE的基礎(chǔ)上聯(lián)合動(dòng)脈灌注碳酸氫鈉治療肝癌(TILA-TACE)，發(fā)現(xiàn)此種方案療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)方案，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且毒副作用較少。TILA-TACE作用機(jī)制為實(shí)體腫瘤細(xì)胞在氧氣充足的情況下依然進(jìn)行糖酵解，產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物乳酸[13]。由于腫瘤組織血管功能不完善，乳酸清除率低，乳酸因此大量聚積，形成高乳酸微環(huán)境，此時(shí)乳酸具有以下功能：①抑制細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，將腫瘤細(xì)胞抑制在細(xì)胞周期的G0期，處于低消耗休眠狀態(tài)；②激活腫瘤細(xì)胞自噬過(guò)程，其他腫瘤細(xì)胞能夠利用細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)產(chǎn)生能量，不依賴葡萄糖供能；③抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，防止細(xì)胞因能量供給不足發(fā)生大量凋亡；④保持胞內(nèi)NADPH在一定水平，維持胞內(nèi)的能量處于平衡，因此處于該微環(huán)境下的腫瘤細(xì)胞耐葡萄糖剝奪能力大幅度提高[14-15]。TACE主要是通過(guò)栓塞腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈以達(dá)到治療目的，而高乳酸環(huán)境則因上述機(jī)制充當(dāng)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)傘，降低了其抗腫瘤作用，這可能也是TACE難以使腫瘤完全壞死的原因之一。通過(guò)導(dǎo)管向腫瘤組織內(nèi)灌注碳酸氫鈉，利用酸堿中和反應(yīng)，轉(zhuǎn)變酸性微環(huán)境，將乳酸變?yōu)椴痪哂猩鲜鲎饔玫娜樗猁}，削弱腫瘤細(xì)胞耐受葡萄糖剝奪的能力，進(jìn)而提高TACE抗腫瘤療效。整個(gè)操作過(guò)程與傳統(tǒng)TACE無(wú)異，不增加操作難度，保留了化療藥物對(duì)腫瘤的殺傷作用，不對(duì)正常肝組織產(chǎn)生明顯影響，安全可靠。

本研究分析了60例于我科分別行TACE和TILA-TACE治療不可切除肝癌的患者，結(jié)果顯示：2組近期臨床療效相比，TILA-TACE組疾病控制率高于TACE組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組生存情況相比，TILA-TACE組的1年生存率優(yōu)于TACE組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TILA-TACE治療中晚期肝癌的臨床療效可能優(yōu)于TACE，能夠延長(zhǎng)患者生存期，與Chao等[6]報(bào)道的基本一致。本研究及晁明等研究樣本數(shù)均較少，難免存在誤差，而國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究未見報(bào)道。此外，部分研究報(bào)道單純含鉑類及阿霉素化療方案的TACE能將肝癌患者的1年生存率提高到70%[16-17]，因此TILA-TACE的療效尚需更多的研究結(jié)果支持。TILA-TACE組患者術(shù)后也大多出現(xiàn)輕度化療栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)為輕度的疼痛、發(fā)熱及消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐等)，部分癥狀較重者經(jīng)對(duì)癥處理后均能緩解，不影響患者治療依從性。不良反應(yīng)發(fā)生率與TACE組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與其他含洛鉑及阿霉素方案的TACE研究結(jié)果相近[18-19]，提示經(jīng)導(dǎo)管灌注碳酸氫鈉不會(huì)增加治療相關(guān)毒副作用。術(shù)后一過(guò)性肝功能損傷主要是與術(shù)中化療藥物用量及栓塞程度有關(guān)，絕大多數(shù)患者術(shù)后3 d內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，予以對(duì)癥治療后再次隨訪時(shí)基本恢復(fù)至術(shù)前水平。所有患者均未出現(xiàn)肝功能衰竭、膽汁漏、肝膿腫、腫瘤破裂、消化道出血及心臟毒性等嚴(yán)重并發(fā)癥。

本研究的操作過(guò)程中我們也遇了一些問(wèn)題，體會(huì)如下：①術(shù)中使用微導(dǎo)管盡可能超選至每一條腫瘤供血?jiǎng)用}，采用類似制作“三明治”的方法，灌注與栓塞少量多次交替進(jìn)行，延長(zhǎng)碳酸氫鈉與腫瘤組織的接觸時(shí)間；②優(yōu)先處理術(shù)中發(fā)現(xiàn)的動(dòng)靜脈瘺，避免碳酸氫鈉無(wú)效灌注以及碘油誤栓；③栓塞為主，灌注碳酸氫鈉為輔，根據(jù)造影結(jié)果及患者身體狀況控制碘油用量，避免栓塞不足或栓塞過(guò)度。

綜上所述，TILA-TACE治療不可切除肝癌的近期療效優(yōu)于傳統(tǒng)TACE，可提高患者的生存率，同時(shí)不增加治療相關(guān)副反應(yīng)，是一種安全有效的治療方案，值得臨床進(jìn)一步研究。本研究存在一些不足，如未能定量分析灌注碳酸氫鈉前后靶血管的pH變化，樣本數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，尚需在以后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以期獲得更精準(zhǔn)可靠的結(jié)論。