微刺激方案與黃體期促排卵方案在卵巢儲(chǔ)備功能低下患者體外受精—胚胎移植周期中的應(yīng)用效果對(duì)比

梁見(jiàn)弟 張昭

[摘要]目的 探討卵巢儲(chǔ)備功能低下患者在其體外受精-胚胎移植周期中應(yīng)用微刺激方案與黃體期促排卵方案的價(jià)值。方法 選取2015年1月～2017年12月我院收治的卵巢儲(chǔ)備功能低下患者98例，按隨機(jī)對(duì)照法分為實(shí)驗(yàn)組（n=52）和對(duì)照組（n=46），對(duì)照組在體外受精-胚胎移植周期中應(yīng)用微刺激方案，實(shí)驗(yàn)組在體外受精-胚胎移植周期中應(yīng)用黃體期促排卵方案，對(duì)比兩組的臨床妊娠率以及早期流產(chǎn)率的差異性。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組促性腺激素（Gn）使用時(shí)間、用量、人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日雌二醇（E2）水平、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)均明顯高于對(duì)照組，其HCG注射日黃體生成素（LH）水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；實(shí)驗(yàn)組臨床妊娠率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組早期流產(chǎn)率、周期取消率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 卵巢儲(chǔ)備功能低下患者在體外受精-胚胎移植周期中應(yīng)用黃體期促排卵方案，可以提高該類患者的妊娠率，為卵巢儲(chǔ)備功能低下患者超促排提供新的選擇方案.。

[關(guān)鍵詞]微刺激方案；黃體期促排卵方案；卵巢儲(chǔ)備功能低下；體外受精-胚胎移植

[中圖分類號(hào)] R714.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）9（b）-0094-04

[Abstract] Objective To investigate the value of mini-stimulation protocol and plan of ovulation induction at luteal phase in vitro fertilization embryo transfer cycle in patients with poor ovarian reserve. Methods From January 2015 to December 2017， 98 patients with poor ovarian reserve were selected and divided into experimental group （n=52） and control group （n=46） according to the randomized control method. In the control group， min-stimulation protocol was used in vitro fertilized embryo transfer cycle， while in the experimental group， the ovulation induction plan at luteal phase in vitro fertilized embryo transfer cycle. The differences in clinical pregnancy rate and early miscarriage rate between the two groups were compared. Results In the experimental group， the use time and dosage of Gn， and E2 level， number of ova retrieved， and number of embryos available at the injection day of human chorionic gonadotropin （HCG） were all higher than those in the control group. The level of luteinizing hormone （LH） at the HCG injection day was lower in the experimental group than that in the control group with statistical significance （P<0.05）. In the experimental group， the clinical pregnancy rate was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. There was no early miscarriage rate or cycle cancellation rate （P>0.05）. Conclusion The utility of ovulation induction plan at luteal phase in patients with poor ovarian reserve during in vitro fertilized embryo transfer cycle can increase the pregnancy rate of these patients and provide a new option for superovulation of patients with poor ovarian reserve.

[Key words] Mini-stimulation protocol； Ovulation induction plan at luteal phase； Poor ovarian reserve； In vitro fertilization-embryo transfer

年齡是對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)行預(yù)測(cè)的一個(gè)因子，隨著女性年齡的不斷增長(zhǎng)，其生殖能力則會(huì)不斷的下降，尤其是35歲以后的女性，其生育能力呈急劇下降的趨勢(shì)，而在40歲后，其妊娠的概率極低[1-2]。35歲以后的女性，卵母細(xì)胞質(zhì)量以及卵泡數(shù)量均會(huì)急劇的下降，出現(xiàn)卵子染色體異常率較高，粒細(xì)胞對(duì)促性腺激素（Gn）的相關(guān)敏感性會(huì)急劇的下降，繁殖率降低[3-4]。隨著我國(guó)二孩政策開(kāi)放，越來(lái)越多的高齡女性有生育要求，同時(shí)增加了高齡不孕患者的數(shù)量[5]。高齡女性在接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET）超促排治療的過(guò)程中，因卵巢低反應(yīng)通常需會(huì)通過(guò)增加Gn的使用劑量，以增加獲卵率，但大劑量的Gn可能影響卵子質(zhì)量，降低胚胎的著床率及妊娠率[6]，因此，探討一種新的超促排方法以改善這類患者的IVF-ET治療結(jié)局有重要的臨床意義[7]。為探討卵巢儲(chǔ)備功能低下患者在IVF-ET周期中應(yīng)用常規(guī)微刺激方案與黃體期促排卵方案的價(jià)值，本研究收集我院卵巢儲(chǔ)備功能低下患者98例，分別在IVF-ET中實(shí)施微刺激方案、黃體期促排卵方案干預(yù)，觀察其治療的結(jié)果，而總結(jié)微刺激方案、黃體期促排卵方案的應(yīng)用價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2017年12月我院卵巢儲(chǔ)備功能低下患者98例，按照隨機(jī)對(duì)照法分為實(shí)驗(yàn)組（n=52）和對(duì)照組（n=46）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①月經(jīng)期第3天，卵泡刺激素（FSH）水平在8.5 U/L及以上，或FSH/黃體生成素（LH）在3.6以上；②年齡≥35歲；③在自然周期卵泡早期，實(shí)施陰道B超提示雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)（AFC）在5個(gè)及以上。符合以上3項(xiàng)中任意2項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在精神障礙、意識(shí)障礙者；②本研究藥物過(guò)敏者；③合并全身系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤者；④難以配合本研究者。實(shí)驗(yàn)組年齡22～44歲，平均（38.12±6.32）歲；不孕時(shí)間1～15年，平均（6.42±2.78）年；BMI平均（25.88±3.12）kg/m2，平均竇卵泡數(shù)（3.26±1.12）個(gè)；FSH平均（14.77±3.75）IU/L，E2平均（55.20±12.56）pg/ml。對(duì)照組年齡25～45歲，平均（38.10±6.30）歲；不孕時(shí)間1～14年，平均（6.47±2.75）年；BMI平均（25.89±3.10）kg/m2，平均竇卵泡數(shù)（3.27±1.15）個(gè)；FSH平均（14.78±3.73）IU/L，E2平均（55.17±12.52）pg/ml。

本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有卵巢儲(chǔ)備功能低下患者均積極配合本研究，兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組在IVF-ET周期中應(yīng)用微刺激方案，在患者月經(jīng)第2天，即通過(guò)超聲對(duì)其是否存在卵巢囊腫進(jìn)行檢查，對(duì)竇卵泡（AFC）的數(shù)量和大小進(jìn)行記錄，判斷E2水平是否在100 pg/ml以下，F(xiàn)SH水平是否在20 U/L以下。每天給予患者50 mg枸櫞酸氯米芬（CC，廣州康和藥業(yè)有限公司，批次為2015012356）干預(yù)，同時(shí)每天給予患者150～225 IU 絕經(jīng)期尿促性腺激素（HMG，北京科美生物技術(shù)有限公司，批次2015031620）治療，超聲下對(duì)卵泡發(fā)育情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)的結(jié)果，合理對(duì)Gn的使用劑量進(jìn)行調(diào)整。若患者存在1個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑在18 mm及以上，則停止使用CC和Gn后，并以肌肉注射的方式給予10 000 IU 絨毛膜促性腺激素（HCG，濰坊三維生物工程集團(tuán)有限公司，批次2015021235）來(lái)誘導(dǎo)其排卵，并根據(jù)血清E2、LH水平來(lái)對(duì)HCG的注射時(shí)間以及具體的取卵時(shí)間進(jìn)行確定。常規(guī)情況下，患者的LH在15 mIU/ml以下，E2上升，HCG注射36 h后，進(jìn)行取卵，部分患者甚至可在HCG未注射時(shí)進(jìn)行緊急取卵，在完成取卵后，進(jìn)行IVF培養(yǎng)胚胎實(shí)施冷凍保存。

實(shí)驗(yàn)組在IVF-ET周期中應(yīng)用黃體期促排卵方案，于患者排卵后，即為患者實(shí)施補(bǔ)佳樂(lè)（北方協(xié)和藥廠，批次2015010539）口服治療，每次劑量為2 mg，每2次/d，Gn啟動(dòng)后補(bǔ)佳樂(lè)停用。在補(bǔ)佳樂(lè)用藥的第7～9 天，為患者實(shí)施達(dá)菲林（0.1 mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)H2003 0577，法國(guó)Ipsen Pharma Biotech）干預(yù)，每天劑量為0.1 mg，達(dá)菲林共計(jì)用藥7～10 d。在實(shí)施3～5 d治療后，同時(shí)為患者啟用Gn（上海藥巢生物工程有限公司，批次2015022155）促排。當(dāng)患者存在1個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑在18 mm及以上，當(dāng)天為患者實(shí)施10000 IU HCG干預(yù)，注射完成后36 h進(jìn)行取卵，并IVF培養(yǎng)全胚冷凍保存。

實(shí)施治療的過(guò)程中，兩組均依據(jù)具體的卵泡數(shù)目及卵泡發(fā)育情況合理對(duì)Gn的用量進(jìn)行調(diào)整。所有卵巢儲(chǔ)備功能低下患者在微刺激方案、黃體期促排卵方案實(shí)施后，均予全胚冷凍后行冷融胚胎移植（FET）助孕。

1.3觀察指標(biāo)

對(duì)兩組卵巢儲(chǔ)備功能低下患者的Gn使用時(shí)間、用量、HCG注射日E2、LH水平、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)進(jìn)行觀察分析，同時(shí)對(duì)比兩組臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、周期取消率的差異性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組Gn使用時(shí)間、用量、HCG注射日E2、LH水平、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)的比較

實(shí)驗(yàn)組Gn使用時(shí)間、用量、HCG注射日E2水平、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)均明顯高于對(duì)照組，其HCG注射日LH水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率的比較

實(shí)驗(yàn)組臨床妊娠率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組早期流產(chǎn)率、周期取消率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

隨著人們生活節(jié)奏的加快以及工作壓力的加大，還有二孩的開(kāi)放，使得高齡有生育要求的女性增多，這類女性多數(shù)存在儲(chǔ)備功能低下的情況，主要表現(xiàn)為卵母細(xì)胞質(zhì)量降低、竇卵泡數(shù)減少、對(duì)藥物反應(yīng)差，難以獲得理想的排卵結(jié)局[8-9]。卵巢儲(chǔ)備功能低下也是導(dǎo)致發(fā)生不孕的原因，而IVF-ET是治療卵巢儲(chǔ)備功能低下患者的主要方法，在其治療周期中，可通過(guò)微刺激方案、黃體期促排卵方案等干預(yù)來(lái)促進(jìn)其妊娠結(jié)局的改善[11-12]。

微刺激方案的應(yīng)用，具有費(fèi)用少的特點(diǎn)，且可獲得較好的妊娠結(jié)局，是目前臨床上較為普遍認(rèn)可的對(duì)POF患者的超促排方案。但該方案并不能實(shí)施垂體降調(diào)節(jié)，使得患者的卵泡在發(fā)育中較易出現(xiàn)LH水平過(guò)高的情況，導(dǎo)致其卵泡發(fā)育停滯或閉鎖，在晚卵泡期其LH峰可導(dǎo)致卵泡的早排率提高，從而增加周期取消率[13]。

本研究中結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組HCG注射日E2水平、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)均明顯高于對(duì)照組，而HCG注射日LH水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這提示黃體期促排卵方案，能使患者獲得更多的卵子，增加可用胚胎數(shù)，一定程度上提高患者的妊娠率[14-15]。

本研究在患者的黃體期對(duì)雌激素添加，促進(jìn)雌激素負(fù)反饋垂體的作用，將垂體對(duì)GnRH反應(yīng)性延遲，對(duì)FSH分泌進(jìn)行抑制，延緩卵泡發(fā)育的啟動(dòng)時(shí)間。達(dá)菲林在黃體晚期啟用，維持更好的降調(diào)作用，使得Gn促排時(shí)卵泡發(fā)育的同步性更好。相關(guān)研究顯示，黃體期應(yīng)用重組FSH啟動(dòng)，對(duì)于卵巢反應(yīng)差者，能取得更好的治療效果。也有研究顯示，對(duì)于低反應(yīng)的患者，黃體期刺激卵巢可以增加獲得更多胚胎的機(jī)會(huì) ，同時(shí)周期取消率降低。另外本研究結(jié)果顯示，IVF-ET周期中應(yīng)用黃體期促排卵方案的實(shí)驗(yàn)組，其Gn使用時(shí)間、用量、HCG注射日E2水平均明顯高于微刺激方案治療的對(duì)照組；而實(shí)驗(yàn)組臨床妊娠率明顯高于對(duì)照組，兩組早期流產(chǎn)率比較，實(shí)驗(yàn)組的流產(chǎn)率較對(duì)照組有降低的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與黃體期促排的方案擁有較微刺激方案更高的獲卵數(shù)及更多可用胚胎有關(guān)。而實(shí)驗(yàn)組較低的流產(chǎn)率，則提示可能通過(guò)黃體期促排的方案獲取的胚胎質(zhì)量較微刺激方案獲取的胚胎質(zhì)量相對(duì)較好。是否由于黃體期促排方案中獲取更多的卵子及更優(yōu)質(zhì)的胚胎使得該方案的妊娠率有所提高，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行補(bǔ)充研究，同時(shí)其具體的作用機(jī)制也有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，微刺激方案和黃體期促排卵方案在卵巢儲(chǔ)備功能低下患者IVF-ET周期中應(yīng)用，均可取得一定的價(jià)值，其中黃體期促排卵方案的應(yīng)用，可更好提高患者妊娠率，應(yīng)用價(jià)值較高。

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