抑制肺癌新生血管及其臨床應(yīng)用的研究進展

張瑞連 張卿

[摘要]血管新生是影響腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性生物學行為的重要因素之一，阻斷腫瘤細胞的血供，使細胞處于缺氧及營養(yǎng)物質(zhì)缺少的狀態(tài)，是抑制腫瘤生長增殖的有效手段，以腫瘤血管生成為靶點的靶向治療己成為非小細胞肺癌（NSCLC）的研究熱點，然而，腫瘤的血管生成極其復雜，單個靶點阻斷治療并不能解決根本問題，未來抗血管治療的方向?qū)⒓杏诙喟悬c、多部位的聯(lián)合阻斷用藥方式。本文對幾種與腫瘤血管生成有關(guān)調(diào)節(jié)因子的作用及其臨床應(yīng)用進行了綜述，旨在為肺癌臨床研究提供一定參考。

[關(guān)鍵詞]非小細胞肺癌；血管新生；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；環(huán)氧化酶-2抑制劑

[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（b）-0036-03

[Abstract] Angiogenesis can seriously affect the occurrence and development of tumors. In recent years， with the development of molecular biology， targeting angiogenesis has become a research hotspot for the treatment of non-small cell lung cancer （NSCLC）. Blocking the blood supply of tumor cells， making the cells in a state of hypoxia and lack of nutrients， is an effective means to inhibit the growth and proliferation of tumors. Targeting tumor angiogenesis as a target has become a research hotspot， however， the Angiogenesis is extremely complex， and single target blocking therapy often does not solve the underlying problem. Future anti-vascular therapies will focus on multi-target combined blockade. This article reviews the role of several regulatory factors related to tumor angiogenesis and their clinical applications， aiming to provide a reference for the clinical research of lung cancer.

[Key words] Non-small cell lung cancer； Angiogenesis； EGFR-TKI； Cyclooxygenase-2 inhibitors

我國癌癥死亡的首要原因為肺癌，肺癌嚴重危害著人類健康，發(fā)病率及死亡率還在增長。肺癌按組織學類型分為兩種：小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）。非小細胞肺癌（如腺癌、鱗狀細胞癌和大細胞癌）占肺癌總數(shù)的80%以上。肺癌的早期診斷相對困難，大部分患者確診時已經(jīng)處于中晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時機。NSCLC治療方式主要為手術(shù)、放療和化療的綜合治療，雖然伴隨各種新的化療藥物、化療方案以及放療技術(shù)的發(fā)展，但放化療的副反應(yīng)大，患者耐受性差，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量及臨床預(yù)后，治療效果仍未能取得令人滿意的效果。非小細胞肺癌目前需要一種耐受性好并且更有效的新方法，而研究發(fā)現(xiàn)的血管新生理論為此提供了新思路[1]。

1腫瘤血管新生

1.1血管新生的概念

血管新生是指機體在己存在的血管基礎(chǔ)上，通過內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，形成新的血管的過程。在生理過程中，如胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷修復及女性生理周期等發(fā)揮重要作用，同時也是發(fā)生慢性炎癥、動脈粥樣硬化形成、腫瘤等血管增生性疾病過程中的重要病理特征之一。在大部分健康成人中血管新生是靜息狀態(tài)[2]。在腫瘤微環(huán)境下，促血管因素明顯大于抗血管因素，出現(xiàn)腫瘤血管新生，為腫瘤的快速生長提供足夠氧氣與營養(yǎng)物質(zhì)，促進腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等[3]。血管新生是決定腫瘤大小、局部和遠處轉(zhuǎn)移的重要因素。

1.2腫瘤血管生成

腫瘤血管生成的過程十分復雜，初期生長緩慢，所以消耗的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)極少，較少發(fā)生血管新生[4]。后期隨著腫瘤細胞生長，瘤體體積的擴大，導致腫瘤內(nèi)部缺氧和營養(yǎng)物質(zhì)，這種環(huán)境刺激下腫瘤細胞分泌多種血管新生相關(guān)因子，促進血管新生為腫瘤細胞的快速生長提供條件，血管新生相關(guān)因子主要包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等，其中VEGF作用最強，參與了血管生成的多個環(huán)節(jié)，在促進腫瘤微血管生成過程中起關(guān)鍵作用[5]。血管內(nèi)皮細胞活化后同時分泌出相關(guān)蛋白酶來降解、破壞基底膜和細胞外基質(zhì)，內(nèi)皮細胞在VEGF等眾多因子的刺激下開始不斷增殖，向刺激因子、腫瘤組織方向遷移，遷移過程中又不斷破壞前進端的基底膜，于是便形成了血管雛形。同時，大量增殖的內(nèi)皮細胞重新排列，刺激成纖維細胞分泌出細胞外基質(zhì)，形成新的血管，成條索狀，逐漸連接至腫瘤的內(nèi)部后形成成熟的血管。

1.3新生血管密度（MVD）

腫瘤的血管新生通常以腫瘤的MVD表示，被認為是最理想的反映腫瘤血管生成情況的指標。MVD與NSCLC的臨床病理特征密切相關(guān)：腫瘤組織分化程度越低、直徑越大、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期越高，MVD值越高[6]。衡量腫瘤血管生成的量化指標是MVD[7-8]。其測定有助于揭示腫瘤生長和增殖的規(guī)律，學者們在研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，將其視為腫瘤血管生成的標志物。

2環(huán)氧化酶抑制劑

2.1環(huán)氧化酶（COX）

COX是一種限速酶，能夠催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和血栓素，與機體的眾多生理病理過程有密切關(guān)系，包括COX-1、COX-2兩種同工酶，其中COX-1為結(jié)構(gòu)型酶，主要存在正常組織細胞中，參與機體的生理發(fā)生過程。COX-2為誘導型酶，在正常組織中很少表達，主要在腫瘤組織中表達（如肺癌 、頭頸部腫瘤、胃癌、結(jié)腸癌及乳腺癌等）。選擇性COX-2抑制劑相對COX-1抑制劑的毒副作用小，常用的選擇性COX-2抑制劑有塞來昔布、尼美舒利、美洛昔康等。

2.2抗腫瘤機制

COX-2在腫瘤中的表達最先明確于結(jié)直腸腫瘤，相關(guān)研究顯示，COX-2在不同類型的非小細胞肺癌中表達程度不同，腺癌最高，其次為鱗癌、大細胞肺癌[9]。COX-2的表達程度與腫瘤類型、腫瘤大小、VEGF的表達水平、TNM分期及生存時間密切相關(guān)[10]。大量研究顯示[11-13]：COX-2在肺癌的高表達可能通過許多機制改變其惡性生物學行為，包括抑制腫瘤細胞的凋亡、促進腫瘤的血管生成、激活致癌物質(zhì)、抑制機體免疫功能、促進腫瘤細胞的浸潤力和轉(zhuǎn)移，其中COX-2與腫瘤血管生成的關(guān)系受到重視。孫麗梅等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，MVD在COX-2蛋白的陽性表達明顯高于非小細胞肺癌的否定表達。體內(nèi)實驗也證實塞來昔布能抑制小鼠移植新血管形成[14]。

2.3相關(guān)藥物及臨床應(yīng)用

大量研究均顯示COX-2能夠促進腫瘤的形成和進展，為選擇性COX-2抑制劑作為肺癌治療的新靶點奠定了理論基礎(chǔ)。塞來昔布是首個獲得美國國家食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準進入市場治療肺癌的COX-2抑制劑[15]。COX-2抑制劑聯(lián)合用藥運用于NSCLC取得了較好的療效。前期研究顯示[16]，COX-2抑制劑尼美舒利聯(lián)合順鉑，通過尼美舒利協(xié)同順鉑介導A549細胞凋亡，加強順鉑下調(diào)A549細胞PCNA蛋白的表達機制，對肺癌A549有協(xié)同產(chǎn)生細胞毒作用。大量國內(nèi)外實驗也證實[17-19]，COX-2抑制劑能夠加強腫瘤組織對放化療的敏感性。

3 EGFR-TKI與血管新生

3.1表皮生長因子受體（EGFR）

分子靶向治療針對腫瘤細胞特定或相對特異的分子作為靶點，特異性阻斷該靶點的生物學功效從而阻斷腫瘤的一系列惡性生物學行為。因較少的損傷正常細胞和組織，口服用藥患者的依存性大，與放療、化療相比有很大優(yōu)勢。肺癌分子靶向治療中針對EGFR介導的信號通路的抗腫瘤治療已經(jīng)取得了一定的進展，EGFR在多數(shù)惡性腫瘤中常呈過度表達，而在正常細胞中很少表達，NSCLC中40%～80%存在EGFR的過表達[20]。目前，以EGFR為靶點的藥物主要有兩大類：一種是合成的抗EGFR單克隆抗體，另一個是小分子的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。

3.2抗腫瘤機制

EGFR是腫瘤發(fā)生發(fā)展及腫瘤血管新生過程中的一個重要連接點，是腫瘤靶向治療的重要靶點。EGFR屬于酪氨酸激酶Ⅰ受體家族。除了EGFR，還包括HER2、HER3、HER4同源受體，是一種跨膜蛋白受體，由胞內(nèi)酪氨酸激酶活性、跨膜和胞外配體結(jié)合這三部分結(jié)構(gòu)域組成，通過細胞外的生長因子如表皮生長因子（EGF）作用，與其他家族成員發(fā)生異源或同源二聚化，使下游的靶點磷酸化，從而促進腫瘤細胞的腫瘤血管新生、增殖、分化、轉(zhuǎn)移等[21]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）通過競爭性結(jié)合EGFR的ATP結(jié)合位點，從而抑制酪氨酸殘基磷酸化過程，阻止EGFR一系列信號通路的傳導。

3.3相關(guān)藥物及臨床應(yīng)用

針對EGFR的靶向治療在非小細胞肺癌中應(yīng)用比較成熟，其中EGFR-TKI?？颂婺帷⒍蚵逄婺?、吉非替尼，已經(jīng)應(yīng)用于臨床，對于檢測出EGFR基因突變的患者，EGFR-TKI可作為一線治療，對于化療失敗或不能承受化療的患者可考慮。但隨著用藥時間的增長，單用療效并不是很樂觀，有耐藥發(fā)生和腫瘤復發(fā)的問題，療效受到很大影響。單靶點治療NSCLC具有一定的局限性，聯(lián)合用藥實現(xiàn)多靶點治療為臨床治療提供了新思路。受到人們重視的有EFGR-TKI和COX-2抑制劑聯(lián)合治療 NSCLC，已有體外實驗提示[22]，EFGR-TKI吉非替尼與COX-2抑制劑塞來昔布聯(lián)合使用對肺癌A549腺癌有顯著協(xié)同作用，可抑制肺癌細胞的生長繁殖。國外也有研究顯示[23]，對晚期非小細胞肺癌EGFR野生型患者，使用塞來昔布聯(lián)合厄洛替尼治療，聯(lián)合用藥可顯著改善患者的無進展生存期，為3.2個月，試驗組和對照組分別為3.2、1.8 個月（P=0.03）。近期研究顯示[24]，EGFR與COX-2兩個信號通路相互促進，存在很多交叉，共同參與了肺癌的一系列生物學行為。因此，抑制上述兩種信號通路來提高非小細胞肺癌的療效，是多靶點聯(lián)合治療的方向之一。

4討論

新型的靶向抗血管生成治療目前處于臨床試驗階段，EFGR-TKI和COX-2抑制劑聯(lián)合治療NSCLC前景令人鼓舞。但需要更多臨床研究探究其抑制腫瘤生長、繁殖的具體機制，減少耐藥產(chǎn)生，改善患者生存質(zhì)量，提高患者長期生存率，指導非小細胞肺癌的臨床治療。相信隨著分子生物學的發(fā)展，肺癌的多靶點抗血管生成將會日益受到重視，并可能成為未來肺癌治療提供新思路。

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