坦度螺酮聯(lián)合氟西汀對(duì)抑郁癥患者療效和性功能的影響

周玲 張鵬 黃建龍

[摘要] 目的 研究坦度螺酮膠囊聯(lián)合氟西汀治療抑郁癥患者的療效和對(duì)性功能的影響。 方法 本研究回顧性觀察了2015～2017年本院符合ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷抑郁癥的門診患者，共90例，其中使用坦度螺酮者45例為研究組，未服用坦度螺酮者45例為對(duì)照組，兩組均連續(xù)治療8周，在入組時(shí)及治療第 2、4、6、8周后分別采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD24）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)定兩組療效，并采用亞利桑那性體驗(yàn)量表（ASEx）評(píng)定藥物對(duì)性功能的影響情況。 結(jié)果 治療的第 2、4、6、8周，兩組的HAMD24評(píng)分、HAMA評(píng)分均有降低，而研究組明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。服藥期間對(duì)照組的性功能障礙發(fā)生率高于研究組（P<0.05）。 結(jié)論 坦度螺酮膠囊聯(lián)合氟西汀治療抑郁癥患者具有較好的療效、并能改善性功能障礙。

[關(guān)鍵詞] 抑郁癥；枸櫞酸坦度螺酮；氟西?。恍怨δ苷系K

[中圖分類號(hào)] R7489.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）27-0101-04

[Abstract] Objective To study the effect of tandospirone capsule combined with fluoxetine on the treatment of depression and its effect on sexual function. Methods A total of 90 outpatients diagnosed with depression who met the ICD-10 diagnostic criteria from 2015 to 2017 in our hospital were reviewed retrospectively. 45 cases treated with tandospirone were selected as the study group. 45 cases were not treated with tandospirone were selected as the control group. Both groups were treated for 8 consecutive weeks. The Hamilton depression scale（HAMD24） and Hamilton anxiety scale（HAMA） were used to evaluate the efficacy of the two groups at the time of enrollment and 2， 4， 6 and 8 weeks after treatment. The Arizona Experience Scale（ASEx） was used to assess the effect of drugs on sexual function. Results At the 2nd， 4th， 6th， and 8th weeks of treatment， the HAMD24 score and HAMA score of both groups decreased， while the HAMD24 score and HAMA score of the study group was significantly lower than those of the control group. And the difference was statistically significant（P<0.05）. The incidence of sexual dysfunction was higher in the control group than that in the study group（P<0.05）. Conclusion Tandoxoxone capsule combined with fluoxetine has good curative effect and can improve sexual dysfunction in patients with depression.

[Key words] Depression；Tanodosterone citrate；Fluoxetine；Sexual dysfunction

抑郁癥已經(jīng)成為人類疾病負(fù)擔(dān)的首位疾病[1]，抑郁癥可出現(xiàn)情緒低、興趣減退、精力不足、焦慮、睡眠差、性功能障礙等，嚴(yán)重影響患者的生活。抗抑郁藥的長(zhǎng)期維持治療乃至終身治療已經(jīng)成為各國(guó)抑郁癥治療指南的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)[2-3]。而目前新型抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）和其他新型抗抑郁藥已廣泛用于抗焦慮、抗抑郁治療，但是有報(bào)道指出新型抗抑郁藥所致性功能障礙的發(fā)生率高達(dá)50%以上[4-7]?？挂钟羲幍钠鹦r(shí)間長(zhǎng)、對(duì)性功能的影響均影響患者的服藥依從性。聯(lián)合應(yīng)用抗焦慮藥物則能達(dá)到較為滿意的效果[8-9]。本研究通過枸櫞酸坦度螺酮聯(lián)合應(yīng)用氟西汀治療抑郁癥患者，探討療效及對(duì)性功能的影響。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

收集2015年11月～2017年9月我院精神科門診及住院患者90例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合國(guó)際疾病分類（international classification of diseases，ICD-10）[10]抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括首發(fā)或復(fù)發(fā)未經(jīng)系統(tǒng)治療的患者；（2）漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)評(píng)分（Hamilton depression scale，HAMD24）[11]>24分；漢密爾頓焦慮量表評(píng)分（Hamilton anxiety scale，HAMA）[11]≥14分；（3）性功能障礙量表（Arizona sexual experiences scale，ASEx）[12]得分19分以上；（4）患者年齡18～60歲；（4）排除有心血管、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)等器質(zhì)性疾病，排除存在嗜酒或其他物質(zhì)依賴；（5）所有患者進(jìn)入研究時(shí)都簽署知情同意書。入組研究組男24例、女21例，平均年齡（41.12±11.13）歲；對(duì)照組男20例、女25例，平均年齡（40.87±11.69）歲。研究組脫落2例，對(duì)照組脫離1例。兩組患者在性別、年齡、HAMD24、HAMA評(píng)分、病程方面無顯著差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

研究組、對(duì)照組入組時(shí)均服用氟西汀分散片（美國(guó)禮來藥業(yè)20 mg×28片/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20100010）治療，早晨口服，20 mg/次，每日1次。1周后根據(jù)抑郁癥狀的控制情況，加至早晨口服，40 mg/次，每日1次治療。研究組聯(lián)合應(yīng)用枸櫞酸坦度螺酮（日本住友制藥10 mg×42片/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140020），口服10 mg/次，每日3次。治療8周。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

入組時(shí)（基線）和治療第2、4、6、8周由經(jīng)過培訓(xùn)的2名主治或以上的精神科醫(yī)師進(jìn)行HAMD24項(xiàng)和HAMA測(cè)評(píng)，同時(shí)患者進(jìn)行自評(píng)亞利桑那性體驗(yàn)量表（ASEx）。

1.4評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

HAMD24[11]總分<8分沒有抑郁，8～20分可能有抑郁癥，總分在20～35分肯定有抑郁癥，總分>35分存在嚴(yán)重抑郁。HAMA[11]所有項(xiàng)目采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法，總分<7分沒有焦慮，總分14～20分肯定有焦慮，總分21～28分肯定有明顯焦慮；總分≥29分存在嚴(yán)重焦慮。ASEx[12]分為男性和女性量表，共5個(gè)條目，均為6級(jí)評(píng)分（1～6分），總分≥19分、或單項(xiàng)分>5分視為性功能障，分值越高癥狀越明顯。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x±s）描述，比較采用t檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)的總分比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者HAMD24、HAMA評(píng)分比較

兩組入組時(shí)HAMD24、HAMA總分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。4個(gè)時(shí)點(diǎn)的HAMD24總分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，分組因素主效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.1），時(shí)點(diǎn)主效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。4個(gè)時(shí)點(diǎn)的HAMA總分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，分組因素主效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.1），時(shí)點(diǎn)主效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組與對(duì)照組自2周末HAMD24、HAMA總分均有降低。隨著治療時(shí)間，兩組HAMD24、HAMA總分持續(xù)下降。8周末時(shí)兩組HAMD24總分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組治療前后HAMD24評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（研究組F=1286.974，對(duì)照組F=1426.294，P均<0.01）。兩組HAMA總分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），兩組治療前后HAMA評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（研究組F=966.478，對(duì)照組F=923.715，P均<0.01）。見表1、2。

2.2 兩組患者ASEx量表評(píng)分比較

兩組入組時(shí)ASEx總分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。4個(gè)時(shí)點(diǎn)的ASEx總分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，分組因素主效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.1），時(shí)點(diǎn)主效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），兩組ASEx總分持續(xù)下降，8 周末時(shí)兩組ASEx總分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前后ASEx評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（研究組F=235.699，對(duì)照組F=184.045，P均<0.01）。見表3。

3討論

抑郁癥的病因、發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為抑郁癥的發(fā)病主要與生物化學(xué)因素如5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素，遺傳因素，社會(huì)與環(huán)境因素有關(guān)，多數(shù)病例有反復(fù)發(fā)作傾向，長(zhǎng)期藥物維持治療已經(jīng)成為世界各國(guó)抑郁癥治療指南的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。目前新型抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑已得到廣泛應(yīng)用。氟西汀作為5-羥色胺再攝取抑抑劑，能選擇性抑制神經(jīng)元突觸前膜5-HT泵對(duì)5-HT的再攝取，從而增加突觸間隙5-HT的濃度增強(qiáng)5-HT系統(tǒng)功能，起到抗抑郁的作用[13]?？菇箲]藥物坦度螺酮能激動(dòng)突觸后5-HTIA受體發(fā)揮抗焦慮作用，同時(shí)下調(diào)突觸前5-HTlA自身受體密度使抑郁狀態(tài)下功能低下的5-HT能神經(jīng)功能恢復(fù)正?；?，起到抗抑郁作用，其通過與突觸前后5-HTlA受體的直接結(jié)合來實(shí)現(xiàn)抗焦慮及抗抑郁作用，并通過恢復(fù)5-HT與5-HTlA、5-HT2A受體的平衡結(jié)合狀態(tài)而發(fā)揮持久的抗焦慮作用[14]。有幾項(xiàng)臨床研究證明，坦度螺酮和SSRI類藥物聯(lián)合使用能協(xié)同促進(jìn)了5-HT1A受體自動(dòng)脫敏，表現(xiàn)出更快速的抗抑郁作用[15-17]。喻東山[18]的報(bào)道指出坦度螺酮能激動(dòng)海馬5-羥色胺（5-HT）神經(jīng)細(xì)胞體的5-HT1A，并激動(dòng)其他突觸后膜神經(jīng)元上的5-HT1A受體，通過激動(dòng)G蛋白而打開內(nèi)流K+通道，K+內(nèi)流，抑制神經(jīng)元活性；當(dāng)反復(fù)使用時(shí)，能向下調(diào)節(jié)5-HT2A受體（即5-HT2A受體數(shù)量下降），發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。有動(dòng)物研究[19]表明， 坦度螺酮促進(jìn)額葉皮質(zhì)內(nèi)側(cè)的多巴胺釋放達(dá)原來的1.9倍；氟西?。?0 mg/kg）促進(jìn)額葉皮質(zhì)內(nèi)側(cè)的DA釋放達(dá)原來的2倍，兩者聯(lián)合則促進(jìn)額葉皮質(zhì)內(nèi)側(cè)的DA釋放達(dá)原來的3.8倍，故坦度螺酮應(yīng)有強(qiáng)化氟西汀治療抑郁癥的潛力。

本研究通過重復(fù)測(cè)量方差的分析的方法發(fā)現(xiàn)治療組間以及不同時(shí)間點(diǎn)的差異。研究組與對(duì)照組HAMD24 HAMA的評(píng)分均較前明顯下降，焦慮、抑郁癥狀均得到改善，研究組焦慮、抑郁評(píng)分降低更快，結(jié)束時(shí)節(jié)點(diǎn)更低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明坦度螺酮膠囊聯(lián)合氟西汀治療比單獨(dú)應(yīng)用氟西汀治療抗抑郁抗焦慮起效更快效果更優(yōu)，證實(shí)了坦度螺酮對(duì)抗抑郁藥有增效作用，能全面改善焦慮抑郁癥狀，提高治愈率。與國(guó)內(nèi)研究報(bào)道[20-22]一致坦度螺酮對(duì)抗抑郁藥有增效作用。最近有研究發(fā)現(xiàn)[23-24]，對(duì)于間歇性社會(huì)失敗的大鼠，如果給予長(zhǎng)期的坦度螺酮治療，其能夠逆轉(zhuǎn)海馬齒狀回中新生神經(jīng)細(xì)胞（DCX陽性）的減少。同時(shí)長(zhǎng)期治療也可以增加正常大鼠的新生神經(jīng)細(xì)胞。說明長(zhǎng)期的坦度螺酮治療能夠抗抑郁，其作用機(jī)制可以是增強(qiáng)海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生。

本研究還發(fā)現(xiàn)第2周起研究組、對(duì)照組與基線相比，ASEx總評(píng)分均有降低，性功能障礙開始出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，這可能與抑郁焦慮癥狀改善有一定關(guān)系，也可能是坦度螺酮激動(dòng)5-HT1A受體有關(guān)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)聯(lián)用坦度螺酮對(duì)性功能的影響明顯小于單一應(yīng)SSRIs類。與國(guó)內(nèi)外關(guān)于丁螺環(huán)酮研究[25-26]結(jié)果較接近。有研究[27]表明抗抑郁藥可通過對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的特異性作用引起性功能障礙，如多巴胺（DA）降低或5-HT 增加。5-HT1A受體激動(dòng)劑坦度螺酮可以有效治療抗抑郁藥所致的性功能障礙。此觀點(diǎn)在國(guó)內(nèi)顧成宇[8]、王維千[9]等研究中得到證實(shí)。本文并未對(duì)抗抑郁藥物引起的性功能障礙做詳細(xì)的研究，但研究組加用坦度螺酮后最終的ASEx評(píng)分較對(duì)照組低，從側(cè)面也很好的說明坦度螺酮對(duì)抗抑郁藥引起的性功能障礙可能有一定作用。但由于本研究樣本量較小，雖然遵循了對(duì)照原則，但未采用盲法設(shè)計(jì)及與安慰劑對(duì)照，且未做后期隨訪，是本研究的局限所在，今后需擴(kuò)大樣本量，采用雙盲對(duì)照研究，進(jìn)一步論證坦度螺酮對(duì)性功能障礙的療效研究。

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（收稿日期：2018-03-11）