恩替卡韋聯(lián)合六味五靈片治療代償期乙肝肝硬化的臨床療效

劉加群，王守云，曹立華，焦秀娟，溫井奎，劉坤，齊麗韞，趙培利，李濱，趙志軍，周曉丹

(秦皇島市第三醫(yī)院，河北秦皇島066000)

乙型肝炎(乙肝)是乙肝病毒感染引起的慢性傳染性疾病，肝硬化是乙肝發(fā)展的自然結(jié)局，也是造成乙肝患者死亡的主要原因[1，2]。目前，臨床上對于乙肝肝硬化的主要治療方法為抗病毒病因、抗炎及抗肝臟纖維化治療。恩替卡韋是近年來臨床應(yīng)用較多的抗病毒藥物，在乙肝的治療療效已得到確認(rèn)。六味五靈片具有活血解毒、滋腎養(yǎng)肝之功效，可清除自由基和脂質(zhì)過氧化物，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。為此，我們觀察恩替卡韋聯(lián)合六味五靈片治療代償期乙肝肝硬化的臨床療效，以便為臨床選擇合適的治療代償期乙肝肝硬化的方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年3月～2017年7月在本院接受治療的代償期乙肝肝硬化患者45例，男23例、女22例，年齡31～58歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者均符合代償期乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；②HBV-DNA檢測結(jié)果均為陽性；③尿常規(guī)、腎功能和心電圖檢查均正常，血常規(guī)檢查白細(xì)胞>4×109/L、血紅蛋白>10 g/L、血小板>80×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①丙型、丁型、戊型和甲型肝炎病毒陽性及抗艾滋病病毒陽性者；②伴有自身免疫性或遺傳性肝病者；③存在骨髓抑制、腎功能異常以及嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病和精神障礙疾病者；④近期服用過抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)類藥物以及細(xì)胞毒性藥物和固醇類激素者；⑤妊娠及哺乳期婦女或?qū)塑疹愃幬镞^敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將45例患者分為觀察組22例和對照組23例，兩組年齡、性別比例及臨床癥狀、體征等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究方案均經(jīng)患者及家屬知情同意，并報(bào)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)、同意。

1.2 治療方法 對照組口服恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，批號20170123)0.5 mg/d，1次/d。觀察組采用恩替卡韋聯(lián)合六味五靈片治療；恩替卡韋0.5 mg/d，1次/d；六味五靈片(山東世博金都藥業(yè)有限公司，批號20151102)1.5 g/次，3次/d。兩組療程均為13周，且治療期間不服用其他降酶、抗纖維化藥物。

1.3 檢測方法 ①肝功能檢測：治療前后分別采集患者空腹靜脈血10 mL，應(yīng)用全自動生化分析儀測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)。②肝纖維化指標(biāo)檢測：血清肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)檢測采用放射免疫法。③免疫功能檢測：采用流式細(xì)胞儀免疫熒光法檢測外周血中T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。④HBV-DNA水平檢測：采用熒光定量PCR檢測血清中HBV-DNA水平，同時計(jì)算治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前兩組血清ALT、AST、TBil、ALB水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后兩組ALT、AST和TBil水平均較治療前降低(P均<0.05)，ALB水平均較治療前升高(P均<0.05)。組間比較，治療后觀察組血清ALT、AST和TBil水平低于對照組(P均<0.05)，ALB水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清肝功能指標(biāo)比較

注：與對照組治療后比較，*P<0.05。

2.2 兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較 治療前兩組HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后兩組肝纖維化情況均較治療前改善(P均<0.05)。組間比較，治療后HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較

注：與對照組治療后比較，*P<0.05。

2.3 兩組治療前后外周血T細(xì)胞亞群水平比較 治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后兩組CD8+水平均較治療前降低(P均<0.05)，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均較治療前升高(P均<0.05)。組間比較，治療后觀察組CD8+水平低于對照組(P<0.05)，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后外周血T細(xì)胞亞群水平比較

注：與對照組治療后比較，*P<0.05。

2.4 兩組治療前后血清病毒學(xué)指標(biāo)比較 觀察組治療前后血清HBV-DNA載量分別為(5.81±0.56)、(2.91±0.26)log10 IU/mL，治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為77.27%(17/22)；對照組治療前后血清HBV-DNA載量分別為(5.75±0.57)、(3.84±0.31)log10 IU/mL，治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為47.82%(11/23)。治療前兩組血清HBV-DNA載量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組血清HBV-DNA載量低于對照組(P<0.05)。治療后觀察組血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組(P<0.05)。

3 討論

乙肝肝硬化是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝病，由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害，廣泛的肝細(xì)胞壞死、殘存肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生與纖維隔形成是其特征性病理改變，其對于人體健康和公共衛(wèi)生安全的危害不可忽視。肝硬化代償期指是臨床上無任何特異性癥狀或體征，肝功能檢查無明顯異常，但在肝臟組織學(xué)上已有明顯的病理變化。因此對代償期肝硬化患者采取積極的治療措施，延緩或避免失代償?shù)陌l(fā)生，對于改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存期具有重要意義。代償期乙肝肝硬化患者機(jī)體常常會伴有不同程度的HBV病毒復(fù)制，臨床給予抗病毒藥物抑制病毒復(fù)制可實(shí)現(xiàn)對病情進(jìn)展的有效控制[3]。同時，機(jī)體的免疫功能是機(jī)體病情改善的基礎(chǔ)，在抗病毒治療過程中提高患者免疫力，進(jìn)而提高病毒清除率是乙肝治療研究的熱點(diǎn)[4]。恩替卡韋治療乙肝基因屏障高，不易產(chǎn)生耐藥性，臨床應(yīng)用前景較好；但關(guān)于其在代償期乙肝肝硬化患者抗病毒作用尚缺乏系統(tǒng)性研究[5]。近年來隨著中醫(yī)藥的快速發(fā)展，一些中成藥在肝硬化臨床輔助治療中發(fā)揮的作用也得到認(rèn)可。六味五靈片具有活血解毒、滋腎養(yǎng)肝之功效，且其組方中多味藥物的現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果均表明其能夠修復(fù)受損肝細(xì)胞，清除自由基和脂質(zhì)過氧化物，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[6]。

本研究顯示，經(jīng)13周治療對照組和觀察組患者肝功能、肝纖維化、免疫功能均較治療前改善，HBV-DNA載量降低。但觀察組較對照組肝功能、肝纖維化、免疫功能改善更明顯，HBV-DNA載量更低，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率更高。乙肝肝硬化是乙肝病毒感染后病情進(jìn)展的自然病理過程，，臨床給予抗病毒藥物抑制病毒復(fù)制，可減少病毒增殖給肝細(xì)胞帶來的損傷，恩替卡韋作為一種特異性抑制HBV-DNA聚合酶的鳥嘌呤核苷類似物，能夠有效抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟的纖維化過程，延緩疾病的進(jìn)程，防止肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生，已成為目前臨床首選的抗病毒藥物[7，8]。同時中醫(yī)認(rèn)為，乙肝是由于外界毒邪進(jìn)入人體所致，采用疏肝解郁、活血化瘀等療法可以清除外邪，增強(qiáng)人體抵抗力。六味五靈片由靈芝孢子粉、苣荬菜、莪術(shù)、連翹、女貞子、五味子等六味中藥構(gòu)成。其中五味子具有酸斂益陰功能；現(xiàn)代藥理學(xué)表明其具有降酶護(hù)肝作用，同時可修復(fù)、保護(hù)肝細(xì)胞。靈芝孢子粉具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，苣荬菜具有清熱解毒功效，其主要成分齊墩果酸具有抗纖維化、抗炎作用，現(xiàn)代藥理研究表明莪術(shù)對改善肝臟微循環(huán)具有較好的療效。女貞子具有滋陰補(bǔ)腎，現(xiàn)代藥理也表明其能增強(qiáng)機(jī)體免疫力。因此恩替卡韋聯(lián)合六味五靈片治療代償期乙肝肝硬化能夠通過多種途徑降低轉(zhuǎn)氨酶水平、增強(qiáng)機(jī)體免疫力，改善肝功能，提高病毒轉(zhuǎn)陰率，具有較好的臨床應(yīng)用前景。