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    Tiaml和E-cadherin在非肌層浸潤性膀胱癌組織中的表達(dá)及其與復(fù)發(fā)的關(guān)系

    2018-12-21 11:22:08蘇宏偉李婷凌海濱劉軍超曹娟李晨劉鑫李向東
    山東醫(yī)藥 2018年45期
    關(guān)鍵詞:膀胱癌復(fù)發(fā)率陽性率

    蘇宏偉,李婷,凌海濱,劉軍超,曹娟,李晨,劉鑫,李向東

    (1河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院,河北張家口075000;2張家口市第二醫(yī)院)

    膀胱癌是泌尿系最常見惡性腫瘤,在世界范圍,膀胱癌發(fā)病率占男性惡性腫瘤的第7位;在歐美,膀胱癌發(fā)病率占男性惡性腫瘤第4位;在我國,膀胱癌發(fā)病率占男性惡性腫瘤第7位,其中非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)占初發(fā)腫瘤70%[1]。NMIBC指腫瘤位于膀胱黏膜及固有層,未侵及肌層的膀胱癌,常采用保留膀胱的治療方式,如經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù),術(shù)后輔以膀胱灌注化療;但術(shù)后有30%~50%患者可能出現(xiàn)復(fù)發(fā),目前臨床上采用的分級(jí)分期方法很難準(zhǔn)確預(yù)測其復(fù)發(fā)。尋找有效的分子標(biāo)志物來早期、精確預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)或進(jìn)展是當(dāng)前NMIBC的研究熱點(diǎn)[2]。我們采用免疫組化法探討T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子1(Tiam1)、E鈣黏蛋白(E-cad)水平與NMIBC臨床特點(diǎn)的相關(guān)性,以期為臨床判斷預(yù)后提供幫助。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 選取河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院2005~2013年經(jīng)病理證實(shí)且獲得隨訪的NMIBC患者116例,男71例、女45例,年齡37~82(56±7.63)歲。腫瘤單發(fā)67例,其中位于左側(cè)壁23例、右側(cè)壁21例、后壁18例、前壁5例,多發(fā)49例;腫瘤直徑0.5~3 cm,其中直徑≤2 cm 80例、>2 cm 36例,膀胱癌病理分級(jí)(WHO/ISUP, 1998):低分級(jí)(G1~G2) 85例,高分級(jí)(G3) 31例。另外,選取年齡與NMIBC患者相匹配的前列腺增生患者50例作為對照組。

    1.2 NMIBC治療及隨訪 均采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。德國STORZ 30°電切鏡,術(shù)中甘露醇持續(xù)膀胱灌注,小于1 cm腫瘤予以整塊切除,大于1 cm腫瘤分次切除,切除范圍包括腫瘤及其周圍1 cm膀胱壁,切除腫瘤后常規(guī)切除肌層,分層送病理,術(shù)后病理證實(shí)無膀胱肌層浸潤。術(shù)后24 h內(nèi)膀胱灌注表阿霉素(海正輝瑞公司)50 mg,保留40 min后排出,以后每周1次,8次后改為每月1次,共20次。術(shù)后前兩年每3個(gè)月復(fù)查膀胱鏡,2年后改為每半年復(fù)查1次,觀察腫瘤復(fù)發(fā)情況,術(shù)后隨訪均在5年以上。

    1.3 膀胱癌及正常膀胱組織中Tiam1、E-cad表達(dá)的檢測 采用免疫組化SP法。鼠抗人Tiam1、E-cad單克隆抗體購自Santa Cruz公司。SP試劑盒購自北京中山生物制品有限公司。PBS液代替一抗作為陰性對照,已知胃癌陽性細(xì)胞作為陽性對照。收集NMIBC及前列腺增生患者恥骨上前列腺切除術(shù)中膀胱黏膜標(biāo)本,以10%甲醛溶液固定,常規(guī)石蠟包埋后,切成厚度為4 μm的切片,首先進(jìn)行HE染色,確定組織分化程度,然后再次切片,二甲苯和乙醇脫蠟水化,加入pH 7.4、濃度為0.01 mol/L檸檬酸鹽緩沖液高壓修復(fù),3% H2O2阻斷內(nèi)源性過氧化物酶。以非免疫血清封閉后,加入一抗孵育,4 ℃過夜,再加入二抗,孵育20 min。加入鏈霉菌素(辣根酶標(biāo)記)溶液反應(yīng)10 min,二氨基聯(lián)苯胺顯色,蘇木精復(fù)染,常規(guī)脫水封片后,顯微鏡觀察每個(gè)組織的細(xì)胞著色情況,隨機(jī)選取5個(gè)視野。蛋白表達(dá)陽性判斷標(biāo)準(zhǔn):Tiam1蛋白陽性染色為在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中呈黃色或棕色顆粒,E-cad蛋白陽性染色為在細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中呈黃色或棕色顆粒,邊界清楚,背景無明顯染色。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。膀胱癌不同蛋白表達(dá)與臨床參數(shù)間關(guān)系采用χ2檢驗(yàn),Tiam1、E-cad與膀胱癌組織與正常組織間表達(dá)比較采用Fisher’s精確概率法,Tiam1與E-cad之間相關(guān)性采用Pearson列聯(lián)系數(shù),隨訪資料復(fù)發(fā)分析采用生存率曲線(Kaplan-Meier法),用Log-rank檢驗(yàn)判斷差異性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 不同組織Tiam1蛋白、E-cad蛋白表達(dá)比較 Tiam1在正常膀胱及NMIBC組織中均有表達(dá),陽性細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)黃色或棕色顆粒;正常膀胱組織中Tiam1表達(dá)陽性率為14%(7/50);NMIBC標(biāo)本中,Tiam1表達(dá)陽性率為39.66%(46/116);兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.036,P<0.05)。E-cad在正常膀胱及NMIBC組織中均有表達(dá),陽性細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)黃色或棕色顆粒;正常膀胱組織中E-cad表達(dá)陽性率為10.00%(5/50);NMIBC組織中,E-cad表達(dá)陽性率為63.79%(74/116);兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.603,P<0.05)。

    2.2 癌組織中Tiam1、E-cad蛋白表達(dá)與NMIBC患者臨床病理特征的關(guān)系 癌組織中Tiam1蛋白表達(dá)與腫瘤病理分級(jí)、復(fù)發(fā)有關(guān)(P均<0.05),與性別、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑無關(guān)(P均>0.05);E-cad蛋白表達(dá)與腫瘤病理分級(jí)、復(fù)發(fā)有關(guān)(P均<0.05),與性別、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑無關(guān)(P均>0.05)。見表1。

    表1 癌組織中Tiam1、E-cad蛋白表達(dá)與NMIBC患者臨床病理特征的關(guān)系(例)

    2.3 NMIBC預(yù)后的多因素分析 定義復(fù)發(fā)(0=否,1=是)為自變量,Tiam1(0=陰性,1=陽性)、E-cad(0=陰性,1=陽性)、性別(0=男性,1=女性)、病理分級(jí)(0=G1~G2,1=G3)、腫瘤數(shù)目(0=單發(fā),1=多發(fā))、腫瘤直徑(0=≤2 cm,1=>2 cm)為因變量進(jìn)行COX回歸分析,結(jié)果顯示,腫瘤病理分級(jí)及Tiam1、E-cad陽性是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,見表2。

    表2 NMIBC預(yù)后的多因素COX回歸分析

    2.4 NMIBC組織中Tiam1與E-cad蛋白表達(dá)的關(guān)系 116例NMIBC患者中,Tiam1蛋白表達(dá)陽性46例,其中E-cad蛋白表達(dá)陽性26例;Tiam1蛋白表達(dá)陰性70例,其中E-cad蛋白表達(dá)陽性54例,Tiam1蛋白表達(dá)與E-cad蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(χ2=-9.046,P=0.000)。

    2.5 組織中Tiam1、E-cad表達(dá)與復(fù)發(fā)的關(guān)系 根據(jù)腫瘤標(biāo)記物不同表達(dá)進(jìn)行分組,分為Tiam1(+)E-cad(+)(A組,簡稱T+E+,以下同)、T+E-(B組)、T-E+(C組)、T-E-(D組)四組。其中A組20例,復(fù)發(fā)率50%(10/20);B組26例,復(fù)發(fā)率65.38%(17/326);C組54例,復(fù)發(fā)率25.93%(14/56);D組26例,復(fù)發(fā)率37.5%(6/26),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較其他三組升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)(見圖1)。

    圖1 Tiam與E-cad不同表達(dá)組的復(fù)發(fā)率曲線

    3 討論

    膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見腫瘤,約占8%,大多數(shù)為NMIBC,臨床治療以手術(shù)為主,術(shù)后輔助膀胱灌注化療,但有30%~50%出現(xiàn)復(fù)發(fā)。如何預(yù)測復(fù)發(fā)是困擾臨床醫(yī)生的一大難題。

    E-cad是細(xì)胞間黏附連接的重要黏附分子,是廣泛分布于胚胎組織及成年人組織上皮細(xì)胞中的黏附因子,在實(shí)體腫瘤發(fā)生、形成、浸潤、復(fù)發(fā)過程中起著至關(guān)重要作用,尤其是對維持細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞間黏附的調(diào)節(jié)起重要作用[3]。許多腫瘤的生物學(xué)特性與E-cad的不正常表達(dá)和(或)低表達(dá)密切相關(guān),其表達(dá)陰性可促進(jìn)膀胱癌復(fù)發(fā)、進(jìn)展[4]。

    Tiam1是等于1994年從鼠的T淋巴瘤中分離出來的一種腫瘤轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)基因,其產(chǎn)物Tiam1蛋白作為鳥苷酸轉(zhuǎn)換因子,可特異性激活Rac-1,并通過Tiam-Rac1信號(hào)途徑改變腫瘤細(xì)胞的形態(tài)和功能,從而調(diào)節(jié)并誘導(dǎo)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[5]。最近研究表明,Tiam1通過激活骨橋蛋白-CD44-Tiam1-Rac1通路抑制腫瘤抑制基因Rho GD12,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散[6]。大量研究顯示,Tiam1在多種腫瘤包括肺癌[7]、胃腺癌[8]、腎細(xì)胞癌[9,10]、浸潤性乳腺導(dǎo)管癌[11]中異常高表達(dá),與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、惡性程度及預(yù)后關(guān)系密切。但Tiam1與膀胱癌的關(guān)系尚不明確。

    Tiam1介導(dǎo)的Rac1激活可促進(jìn)E-cad介導(dǎo)的細(xì)胞間黏附。E-cad及Tiam1表達(dá)異常與多種腫瘤發(fā)生有關(guān),而且不同腫瘤組織中Tiam1表達(dá)不同[4]。在膀胱癌組織中可發(fā)現(xiàn)E-cad表達(dá)異常[4],但Tiam1與E-cad在膀胱癌組織中是否存在異常表達(dá)尚未見報(bào)道。

    本研究結(jié)果表明,NMIBC組織中E-cad及Tiam1均有不同程度表達(dá),其異常表達(dá)與膀胱癌病理分級(jí)及復(fù)發(fā)有關(guān);低級(jí)別NMIBC腫瘤組織中E-cad表達(dá)陽性率高于高級(jí)別腫瘤組織;相反,Tiam1在低級(jí)別腫瘤組織中表達(dá)陽性率低于高級(jí)別腫瘤組織;與此對應(yīng),與非復(fù)發(fā)病例比較,復(fù)發(fā)病例中,Tiam1表達(dá)高、E-cad表達(dá)低;提示Tiam1在NMIBC腫瘤組織中的作用與E-cad相反,E-cad作為重要的細(xì)胞間黏附因子,表達(dá)陰性可促進(jìn)膀胱癌復(fù)發(fā)、進(jìn)展。進(jìn)一步分析表明,在NMIBC組織中Tiam1陽性及E-cad陰性的患者復(fù)發(fā)率更高,推測聯(lián)合檢測Tiam1及E-cad會(huì)更準(zhǔn)確地預(yù)測膀胱癌是否復(fù)發(fā)。

    目前關(guān)于E-cad在膀胱癌中的作用已有很多研究,均表明其作為抑癌基因存在,但Tiam1在膀胱癌中的作用機(jī)制尚不十分清楚,進(jìn)一步研究Tiam1在膀胱癌發(fā)生、發(fā)展中的意義,將為降低膀胱癌復(fù)發(fā)或進(jìn)展提供新的臨床思路;同時(shí),敲除該基因是否會(huì)控制膀胱癌發(fā)生,將是我們今后研究的目標(biāo)。

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