全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)與食管鱗癌患者放療后預(yù)后關(guān)系的分析

唐夢(mèng)君，陳美琴，胡望遠(yuǎn)

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，TNM臨床分期被認(rèn)為是判斷腫瘤患者預(yù)后的有效指標(biāo)[1]。近來(lái)全身炎癥反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，腫瘤導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的增生、遷移、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管的生成從而影響預(yù)后[2]。全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）和淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（LMR）等，有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)NLR、PLR、LMR及CRP等可以提示腫瘤的預(yù)后[3-4]。但是關(guān)于NLR、PLR、LMR與食管癌患者預(yù)后關(guān)系的臨床研究目前不多，故本研究擬通過(guò)回顧性分析行根治性放療的食管癌患者其治療前 NLR、PLR、LMR指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系，判斷NLR、PLR、LMR指標(biāo)在預(yù)測(cè)食管癌患者預(yù)后中的臨床意義?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集浙江省金華市中心醫(yī)院2011年1月至2015年6月經(jīng)胃十二指腸鏡病理活檢診斷為鱗癌并行根治性放療的食管癌患者172例。其中男127例，女45例；年齡28～79歲，中位年齡63歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)胃鏡病理診斷為食管鱗狀細(xì)胞癌；所有病例經(jīng)臨床確定不能手術(shù)切除或因故拒絕手術(shù)，行根治行放療的食管癌患者；放療前1周內(nèi)有完整的血常規(guī)報(bào)告；診療資料及隨訪記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前存在感染可能，血常規(guī)指標(biāo)中白細(xì)胞異常升高；行根治性放療前曾行過(guò)化療；自身免疫系統(tǒng)疾病患者；合并血液系統(tǒng)疾??；合并其他惡性腫瘤患者；隨訪資料不完整，失訪病例。

1.2 方法

1.2.1 所有病例參照中國(guó)非手術(shù)治療食管癌臨床分期修改方案[5]進(jìn)行分期，治療前分期檢查主要包括食管鋇餐造影、胃鏡、胸部CT、腹部CT或B超，部分患者進(jìn)行了骨掃描及頭部CT或MRI檢查。通過(guò)電話、門(mén)診復(fù)查（采用胸部增強(qiáng)CT進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，必要時(shí)行胃鏡檢查）進(jìn)行隨訪，隨訪截至 2017年7月30日。中位隨訪時(shí)間為32（4～75）個(gè)月。

1.2.2 治療方法 患者仰臥于碳纖維固定板上，予體膜固定，雙手抱肘置于額頭，行增強(qiáng)螺旋CT掃描，層厚5 mm。將CT圖像傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)。具體靶區(qū)勾畫(huà)及處方劑量參照中國(guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院食管癌三維適形放療范圍勾畫(huà)方案和處方劑量實(shí)施。同步化療方案具體為17例患者采取多西他賽聯(lián)合順鉑方案，46例患者采取同步順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案，38例患者采取單藥替吉奧方案。

1.2.3 數(shù)據(jù)截點(diǎn)選擇標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)于NLR、PLR、LMR判斷預(yù)后的臨界值，不同的文獻(xiàn)有不同的限定。但大多數(shù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)提示NLR臨界值為3.5[6]，PLR臨界值為150[6-7]，LMR臨界值為4[8]時(shí)可能能較好地判斷食管癌患者的預(yù)后。所以本研究中NLR、PLR、LMR的臨界值分別選取3.5、150和4進(jìn)行研究分析?？傮w生存期（OS）定義為開(kāi)始放療至最終死亡之間的時(shí)間或至最后隨訪的時(shí)間。數(shù)據(jù)主要包括放療前1周內(nèi)的血常規(guī)，獲取中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及血小板，從而計(jì)算出NLR、PLR、LMR；并通過(guò)電話或電子病歷系統(tǒng)獲得總生存期。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，采用Log-rank法比較組間的差異，并使用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率構(gòu)建生存曲線。采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 172例患者中位隨訪32（4～75）個(gè)月，中位總生存期19.5（3.3～65.0）個(gè)月，1年、2年和3年總生存率分別為63.4%、43.6%和31.4%。

2.2 NLR、LMR、PLR組間生存率比較NLR＞3.5組的中位生存期（11.5個(gè)月）短于 NLR≤3.5組的中位生存期（30.0個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=16.05，P＜ 0.05，封三彩圖5）。PLR＞150的中位生存期（11.5個(gè)月）短于PLR≤150組的中位生存期（26.4個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=17.89，P＜0.05，封三彩圖6）。LMR ＞4組的中位生存期（36.3個(gè)月）長(zhǎng)于LMR≤4組的中位生存期（15.4月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=29.33，P＜ 0.05，封三彩圖7）。

2.3 影響患者OS的因素分析 單因素分析顯示：性別、腫瘤長(zhǎng)度、TNM分期、NLR、PLR及LMR與總生存期均有關(guān)（均P＜0.05），年齡、病變部位、T分期、N分期及有無(wú)同步化療與總生存期均無(wú)關(guān)（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。多因素分析顯示NLR、LMR和TNM分期是影響食管癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

3 討論

盡管最近在腫瘤的表觀遺傳、分子表型和基因鑒定等基礎(chǔ)方面的研究取得了巨大的進(jìn)展，但是各種癌癥的預(yù)后評(píng)估仍主要依賴(lài)于常規(guī)的病理組織檢查和傳統(tǒng)的臨床治療手段。食管癌是公認(rèn)的惡性程度較高的腫瘤之一，5年生存率僅在20%左右。有研究顯示，腫瘤微環(huán)境在腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移發(fā)揮重要的作用，可以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[9-10]。而炎癥是腫瘤微環(huán)境中的一個(gè)重要組成部分，被認(rèn)為是癌癥發(fā)生發(fā)展的標(biāo)志特征之一[11]。系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)可以導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的異常釋放，進(jìn)而通過(guò)血管生成的促進(jìn)、DNA損傷、抑制細(xì)胞凋亡等引起腫瘤的增生和轉(zhuǎn)移[12-13]。最近研究發(fā)現(xiàn)多種實(shí)體癌中各種炎癥指標(biāo)，如C反應(yīng)蛋白水平、NLR、PLR和LMR水平與腫瘤的預(yù)后及復(fù)發(fā)相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞不僅可以產(chǎn)生血管生成細(xì)胞因子，而且可以生成矩陣金屬蛋白酶-9，而矩陣金屬蛋白酶-9已被證實(shí)可以在癌癥細(xì)胞中誘導(dǎo)血管生成[14]。血小板是止血、炎癥和組織修復(fù)過(guò)程的關(guān)鍵元素。活化的血小板可以通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的水平和細(xì)胞外基質(zhì)的降解促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成。因?yàn)閂EGF水平的上調(diào)誘導(dǎo)了微血管的滲透性增加，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞外滲，從而誘發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而淋巴細(xì)胞作為免疫復(fù)合物的重要組成部分，越來(lái)越多的證據(jù)表明淋巴細(xì)胞代表癌癥免疫監(jiān)視的細(xì)胞基礎(chǔ)。淋巴細(xì)胞不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，還在促進(jìn)抗腫瘤免疫中發(fā)揮了重要作用；而淋巴細(xì)胞減少可能會(huì)削弱免疫功能系統(tǒng)。與淋巴細(xì)胞的作用不同，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM s）可以分泌促腫瘤生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，如組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、白細(xì)胞介素（IL）-6和幾種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），而這些因子可以促進(jìn)腫瘤血管生成和減少免疫監(jiān)視作用。來(lái)自循環(huán)單核細(xì)胞的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞受到腫瘤來(lái)源的趨化因子刺激并被招募到腫瘤部位。因此，循環(huán)單核細(xì)胞可以替代外周血中的TAMs反映腫瘤負(fù)擔(dān)。基于這些基礎(chǔ)研究，NLR或PLR比值升高可以解釋為中性粒細(xì)胞或血小板介導(dǎo)的促腫瘤活性較淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫活動(dòng)更強(qiáng)。NLR/PLR升高的患者可能有更差的預(yù)后，而LMR升高可以解釋為淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫活動(dòng)比單核細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫活動(dòng)性更強(qiáng)；因此，LMR升高的患者可能有更好的預(yù)后。

表1 患者臨床病理特征單因素分析

表2 全組172例食管癌患者生存的COX多因素分析

本研究發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR比值升高的患者生存期較短，而LMR比值升高的患者生存期較長(zhǎng)，這與以上的基礎(chǔ)理論相符。在單因素分析中，行根治性放療患者的預(yù)后與性別、腫瘤長(zhǎng)度、腫瘤TNM分期、NLR、PLR及LMR相關(guān)；多因素分析中發(fā)現(xiàn)NLR、LMR及腫瘤TNM分期是預(yù)后的獨(dú)立影響因素。He等[7]發(fā)現(xiàn)NLR和PLR都與食管癌患者的預(yù)后相關(guān)，并且在研究中發(fā)現(xiàn)NLR、PLR與臨床病理參數(shù)中更深的腫瘤浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，但與腫瘤分化及血管侵襲不相關(guān)。但Dutta等[15]發(fā)現(xiàn)NLR和PLR并不能夠提示食管癌患者的預(yù)后，這可能與Dutta等[15]的研究中食管癌的病理類(lèi)型中腺癌患者比例較高（77.7%）有關(guān)。因?yàn)槭彻荀[癌和腺癌的發(fā)病機(jī)制有所不同，慢性刺激和食管黏膜炎癥可能會(huì)增加食管鱗癌的發(fā)病率，而胃食管反流病、Barrett食管炎及肥胖是食管腺癌的危險(xiǎn)因素，因?yàn)楸狙芯恐患{入食管鱗癌患者進(jìn)入研究，這可能是與Dutta等研究結(jié)果不一致的原因。Hirahara等[16]發(fā)現(xiàn)LMR與食管癌患者的預(yù)后有關(guān)，但是NLR和PLR卻與預(yù)后不相關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)NLR和LMR是行根治性放療食管癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，而PLR不是OS的獨(dú)立預(yù)后影響因素，考慮有以下幾個(gè)原因：（1）與本身研究樣本量相關(guān)；（2）本研究為回顧性研究，治療存在一定的異質(zhì)性；（3）與本文所選的臨界值界定有關(guān)，因?yàn)楸狙芯恐械呐R界值都是參考其他研究，而不同的臨床研究中NLR的臨界值從2.0～5.0，PLR從103到150，LMR從2.62～4.56不等，這種異質(zhì)性可能會(huì)影響這些比例在臨床上的應(yīng)用治療；（4）合并各種內(nèi)科疾病包括原發(fā)性高血壓、心臟瓣膜疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、炎性疾病及各種藥物的使用等可能會(huì)影響這些比值，這些條件的共同作用可能會(huì)影響NLR、PLR及LMR預(yù)測(cè)食管癌患者預(yù)后的能力。

綜上所述，本研究表明NLR、LMR可以預(yù)測(cè)行根治性放療食管癌患者的預(yù)后，它可以幫助區(qū)別預(yù)后較差的患者。然而，受限于本研究的樣本量及回顧性的性質(zhì)，還需進(jìn)一步的前瞻性研究確認(rèn)這些指標(biāo)在食管癌患者治療中的指導(dǎo)價(jià)值。