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    改良式靜脈水化甲氨蝶呤在異位妊娠保守治療后的應(yīng)用效果

    2018-12-20 02:36:02梁羽飛任月芳萬擇秋胡慶偉董婕張慧英
    浙江醫(yī)學(xué) 2018年23期
    關(guān)鍵詞:毒副甲氨蝶呤葉酸

    梁羽飛 任月芳 萬擇秋 胡慶偉 董婕 張慧英

    甲氨喋呤是異位妊娠保守治療的一線用藥,其在異位妊娠保守治療中的作用已得到臨床證實(shí)[1-2]。但甲氨蝶呤有一定的毒副反應(yīng),同時(shí)部分患者治療過程中存在嚴(yán)重的毒副反應(yīng),因此采取適當(dāng)?shù)拇胧┙档投靖狈磻?yīng)發(fā)生率,減輕患者的損傷十分必要。本文通過對(duì)使用甲氨喋呤的患者進(jìn)行改良式靜脈水化治療,觀察其毒副反應(yīng)的發(fā)生情況及異位妊娠的治療效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 對(duì)象和方法

    1.1 對(duì)象 選擇2012年12月至2016年12月在湖州市婦幼保健院診斷為異位妊娠的患者120例,均有保守治療的意愿,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合異位妊娠的診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》關(guān)于異位妊娠的診斷),入院時(shí)血清人絨毛膜促性腺激素(hCG)含量<3 000mU/ml;(2)生命體征平穩(wěn)且有生育要求,愿意接受保守治療的患者;(3)患者無明顯腹腔出血,既往無重大疾病,無肝腎功能不全,粒細(xì)胞及WBC、Hb、PLT均在正常范圍,對(duì)治療藥物無禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn):入院時(shí)血清hCG含量≥3 000mU/ml;有明顯腹腔出血且生命體征不平穩(wěn);有甲氨蝶呤使用禁忌證;宮內(nèi)妊娠合并宮外妊娠;非輸卵管妊娠(如卵巢妊娠、腹腔妊娠);治療后7d內(nèi)改行手術(shù)治療者;患者拒絕參與。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求,治療前均與患者簽訂知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為水化組和對(duì)照組,每組60例,兩組患者年齡、體重、血hCG值、輸卵管妊娠包塊大小、治療前血WBC、血肌酐比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),詳見表1。

    表1 兩組患者基本資料比較

    1.2 方法

    1.2.1 給藥方法 所有患者給予甲氨蝶呤(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn);規(guī)格:1g×1支)肌肉注射,分次給藥,0.4mg/kg,1次/d,共 5次,治療后第4天復(fù)查血hCG,治療后第7天復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)及血hCG。水化組采用改良式靜脈水化,即在常規(guī)水化的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改良,其水化量為1 500ml/d,共3d,水化液體為:0.9%氯化鈉溶液500ml,平衡液500ml,5%葡萄糖液500ml(合并糖尿病患者5%葡萄糖液中加入胰島素6U靜脈滴注);對(duì)照組不采用改良式靜脈水化。其余醫(yī)療及護(hù)理兩組相同。

    1.2.2 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療7d后毒副反應(yīng)的發(fā)生情況,毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察,達(dá)到Ⅰ°以上者作為統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn),包括口腔炎、腹瀉、嘔吐、皮膚病變、Hb降低、WBC降低、ALT升高。同時(shí)觀察兩組異位妊娠保守治療的效果,療效標(biāo)準(zhǔn):15d內(nèi)(1)有效:腹痛、腹部不適等臨床癥狀消失,血清hCG含量降到正常范圍以內(nèi),B超顯示異位妊娠灶消失或縮小;(2)無效:腹痛加劇,血清hCG含量持續(xù)升高,B超顯示異位妊娠灶擴(kuò)大或無改變,需進(jìn)一步手術(shù)治療。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件,正態(tài)分布的計(jì)量資料表示,組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示,組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組治療7d后毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表2。

    表2 兩組治療7d后毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

    由表2可見,水化組口腔炎、嘔吐、皮膚病變、WBC減少及ALT升高發(fā)生率均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

    2.2 兩組治療后血hCG比較 水化組治療4d后血hCG 595.5(357.5,1 019.5)mmol/L,對(duì)照組 445.5(259.0,769.0)mmol/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);水化組治療 7d 后血 hCG 125.5(76.5,270.0)mmol/L,對(duì)照組144.5(64.5,272.0)mmol/L,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.3 兩組保守治療效果比較 水化組有效52例,無效8例,總有效率86.70%,對(duì)照組有效53例,無效7例,總有效率88.30%,兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    3 討論

    異位妊娠的藥物保守治療為未生育、希望保留輸卵管患者的首選,治療異位妊娠的藥物包括甲氨蝶呤、氯化鉀、高滲糖水、米非司酮、天花粉和中藥制劑等,目前只有甲氨蝶呤被廣受關(guān)注且為異位妊娠保守的一線用藥[3]。甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑,其進(jìn)入細(xì)胞后在葉酰聚谷氨酸合成酶的作用下,形成長(zhǎng)鏈的甲氨蝶呤聚谷氨酸鹽(MTX-PG)。甲氨蝶呤與MTX-PG以競(jìng)爭(zhēng)方式抑制四氫葉酸合成,影響葉酸和蛋白質(zhì)的合成[4]。在治療異位妊娠中其機(jī)制是抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生,破壞絨毛,使胚胎組織壞死、脫落、吸收[5]。

    甲氨蝶呤治療異位妊娠的療效已得到了臨床的認(rèn)可,但是隨著血液甲氨蝶呤濃度的增加,其毒副反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度也明顯增加[6]。甲氨蝶呤產(chǎn)生毒副反應(yīng)的原因是甲氨蝶呤在組織中蓄積,形成很高的細(xì)胞濃度,引起直接毒性損傷和免疫介導(dǎo)損傷。雖然相比甲氨蝶呤治療惡性腫瘤疾病,異位妊娠保守治療使用甲氨蝶呤的劑量相對(duì)較小,但在使用甲氨蝶呤治療異位妊娠時(shí)發(fā)現(xiàn)其仍存在較多的毒副反應(yīng),常見的有黏膜損害、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、發(fā)熱、感染、皮疹等[7-8]。而部分患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng),文獻(xiàn)報(bào)道1例腎功能不全需透析的異位妊娠患者常規(guī)劑量甲氨蝶呤(50mg/m2)治療后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少、呼吸窘迫綜合征、腸管缺血,最后死亡[9]。因此臨床醫(yī)師應(yīng)重視并預(yù)防甲氨蝶呤治療異位妊娠產(chǎn)生的毒副反應(yīng)。臨床常見的預(yù)防方法有多飲水、進(jìn)食富含維生素的食物及四氫葉酸解救等。王軼睿等[10]報(bào)道甲氨蝶呤的毒副反應(yīng)與其用量的相關(guān)性最高,而影響用量的主要因素為體重。文獻(xiàn)報(bào)道為降低毒副反應(yīng)可使用米非司酮配伍甲氨蝶呤來降低甲氨蝶呤的使用劑量,進(jìn)而減少甲氨蝶呤在體內(nèi)的細(xì)胞濃度[11-12]。臨床上也使用堿化及適當(dāng)?shù)乃臍淙~酸鈣(CF)來降低毒副反應(yīng)的發(fā)生。然而CF作為一種四氫葉酸類似物,其可以越過甲氨蝶呤阻斷的部位,使DNA及蛋白質(zhì)的合成正常進(jìn)行,從而對(duì)正常細(xì)胞起到解救作用,但在另一個(gè)方面也解救了甲氨蝶呤對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞的抑制和破壞作用,因此應(yīng)避免過多的CF解救[13]。在有條件的醫(yī)院可監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血藥濃度,而一些基層醫(yī)院無法常規(guī)開展此項(xiàng)目,但可以通過靜脈水化的方法來降低或減輕甲氨蝶呤的毒副反應(yīng)。甲氨蝶呤治療時(shí)對(duì)肝細(xì)胞有直接毒性反應(yīng),加上其本身具有腎毒性,如果不能給予充分的水化,加速藥物排泄,血清濃度則會(huì)逐漸增高,細(xì)胞內(nèi)甲氨蝶呤濃度高,毒副反應(yīng)發(fā)生率較高[14],充分的水化[3 000ml/(m2·d)]可增加尿量及藥物的排泄,降低甲氨蝶呤血液濃度,減少甲氨蝶呤在腺上皮的積聚,從而減少毒性反應(yīng)[15]。本研究結(jié)合婦產(chǎn)科及血液科臨床經(jīng)驗(yàn)采用改良式靜脈水化治療(水化量為1 500ml/d,共3d),降低甲氨蝶呤在細(xì)胞內(nèi)的濃度,從而達(dá)到減輕毒副反應(yīng)的效果[16],本研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤治療后7d毒副反應(yīng)發(fā)生情況水化組低于對(duì)照組。在靜脈水化過程中,需要注意患者尿量及心功能情況,防止出現(xiàn)心力衰竭,尿量在2 000ml/d以上相對(duì)安全[17-18],有條件的醫(yī)院可檢測(cè)B型利鈉肽(BNP)來判斷是否出現(xiàn)心力衰竭[19-20]。介于異位妊娠使用甲氨蝶呤的劑量相對(duì)惡性腫瘤的劑量低,出現(xiàn)毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低,同時(shí)為防止出現(xiàn)心力衰竭,筆者對(duì)常規(guī)化療水化的方案進(jìn)行了改良,但對(duì)于水化的量、療程及使用時(shí)機(jī),仍有值得討論的地方,最理想水化方案為使用最少的水化量,達(dá)到降低毒副反應(yīng)效果的同時(shí)不影響甲氨蝶呤的治療效果且對(duì)患者的其他器官不產(chǎn)生額外影響。

    本研究雖然兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但可以看出對(duì)照組總有效率高于水化組,即使甲氨蝶呤保守治療后7d兩組血hCG值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但治療后4d對(duì)照組血hCG平均值低于水化組,因此還需要更大樣本的數(shù)據(jù)明確改良式靜脈水化及無改良式靜脈水化治療的療效差異。

    對(duì)于異位妊娠甲氨蝶呤保守治療出現(xiàn)的毒副反應(yīng),除了靜脈水化、堿化尿液、CF解毒等治療措施外,仍需要對(duì)癥治療,出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常時(shí)可進(jìn)行二聯(lián)護(hù)肝,同時(shí)需警惕在治療毒副反應(yīng)中其他藥物對(duì)肝臟功能的影響,如抗生素、抗真菌藥物等。當(dāng)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏時(shí)可使用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液升粒細(xì)胞治療[21]??谇火つぱ鬃⒁獗3挚谇恍l(wèi)生,減少刺激性食物的攝入,魏亭亭等[22]報(bào)道CF合劑含漱液對(duì)口腔潰瘍的護(hù)理效果較好。

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