丹紅注射液、維生素B12、依帕司他片聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察

張 娜, 范 濱

(陜西省西安市中醫(yī)醫(yī)院, 陜西 西安, 710021)

糖尿病患者在確診后10年內(nèi)常會(huì)出現(xiàn)明顯的神經(jīng)病變。糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)為糖尿病患者的常見(jiàn)慢性并發(fā)癥之一，且發(fā)病率與病程呈明顯相關(guān)性, 50%～80%的2型糖尿病患者伴發(fā)DPN, 可累及患者自主神經(jīng)、感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)[1-2]。DPN的臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為對(duì)稱性感覺(jué)異常及灼燒樣或刀割樣疼痛，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，其發(fā)病與機(jī)體長(zhǎng)期高糖、血管自身免疫、微循環(huán)障礙、神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏等密切相關(guān)[3]。因此，治療DPN的關(guān)鍵是在控制血糖基礎(chǔ)上，有效擴(kuò)張血管，恢復(fù)機(jī)體微循環(huán)，促進(jìn)機(jī)體新陳代謝及神經(jīng)因子釋放[4]。依帕司他屬于醛糖還原酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可通過(guò)抑制患者紅細(xì)胞中山梨醇累積，從而阻斷或延緩DPN進(jìn)展，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，修復(fù)受損神經(jīng)。大量研究[5-6]顯示，血清維生素B12和葉酸水平與神經(jīng)退行性病變密切相關(guān)。丹紅注射液則具有減小血管阻力、改善血液黏度、改善機(jī)體微循環(huán)及組織缺血缺氧狀況從而促進(jìn)機(jī)體代謝的功效。本研究分析了丹紅注射液聯(lián)合維生素B12和依帕司他對(duì)DPN患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月—2018年6月本院內(nèi)分泌科收治的120例DPN患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn); 神經(jīng)電生理檢查顯示存在異常改變; 自述存在運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)及(或)自主神經(jīng)節(jié)病變的臨床特征; 胰島素治療使空腹血糖≤6.5 mmol/L, 糖化血紅蛋白≤7.0%。排除標(biāo)準(zhǔn): 其他類型周圍神經(jīng)病變; 近期使用過(guò)本研究所用藥物者; 存在出血傾向者; 不愿參與此研究者。采用隨機(jī)抽簽方式將入選者分為2組，各60例。對(duì)照組中，男36例，女24例; 年齡45～75歲，平均(69.54±4.21)歲; 糖尿病病程6～22年，平均(9.33±0.75)年; DPN病程1～5年，平均(3.11±0.52)年; 合并高血壓12例，冠心病7例。觀察組中，男38例，女22例; 年齡48～75歲，平均(69.58±4.20)歲; 糖尿病病程6～26年，平均(9.31±0.77)年; DPN病程1～6年，平均(3.21±0.50)年; 合并高血壓11例，冠心病9例。2組患者性別、年齡、糖尿病及DPN病程、合并癥等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具可比性。

1.2 治療方法

入選者均接受血糖控制、運(yùn)動(dòng)飲食干預(yù)等常規(guī)治療，同時(shí)進(jìn)行降壓、調(diào)脂等對(duì)癥處理。對(duì)照組: 在此基礎(chǔ)上口服依帕司他及維生素B12。依帕司他(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040012, 50 mg×10片)50 mg/次, 3次/d, 飯前服用; 維生素B12(山西云鵬制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023321, 25 μg×100片)25μg/次, 3次/d。觀察組: 在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用丹紅注射液，將20 mL丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026866, 20 mL×6支)加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液中混勻，靜脈滴注, 1次/d。2組患者均用藥治療3個(gè)療程，共30 d。

1.3 觀察指標(biāo)

① 采用多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(TCSS)對(duì)2組患者治療前后神經(jīng)功能受損情況進(jìn)行評(píng)估，該評(píng)分系統(tǒng)包括神經(jīng)癥狀、反射及感覺(jué)功能3個(gè)維度，每項(xiàng)異常記0分、正常記1分，神經(jīng)癥狀共6分、反射共8分、感覺(jué)功能共5分，得分越高表示受損越嚴(yán)重; ② 測(cè)定2組治療前后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、尺神經(jīng)及脛神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV); ③ 測(cè)定2組患者治療前后的血清人神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。

1.4 療效評(píng)價(jià)

依據(jù)DPN患者的臨床癥狀、腱反射、深淺感覺(jué)和神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善情況評(píng)估臨床效果[7]: 顯效，自覺(jué)疼痛等癥狀消失，腱反射、深淺感覺(jué)基本恢復(fù)正常，與治療前比，神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快幅度在5 m/s及以上，或徹底恢復(fù)正常; 有效，自覺(jué)疼痛等癥狀明顯緩解，腱反射、深淺感覺(jué)未能完全恢復(fù)正常，與治療前比，神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快幅度小于5 m/s; 無(wú)效，自覺(jué)疼痛等未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，腱反射、深淺感覺(jué)及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均無(wú)改善?？傆行?shù)=總病例數(shù)-無(wú)效病例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 治療前后神經(jīng)功能受損情況

治療前, 2組患者感覺(jué)功能、神經(jīng)反射、神經(jīng)癥狀3個(gè)維度評(píng)分及TCSS總評(píng)分的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)療程后, 2組TCSS 3個(gè)維度評(píng)分及總評(píng)分均顯著下降(P<0.05), 且觀察組評(píng)分較對(duì)照組下降更顯著(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后TCSS評(píng)分比較 分

2.3 焦慮抑郁狀況

治療前, 2組DPN患者正中神經(jīng)、腓神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)的SCV、MCV組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)療程后，2組正中神經(jīng)、腓神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)的SCV、MCV均顯著加快(P<0.05), 且觀察組的SCV、MCV較對(duì)照組更快(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化比較 m/s

2.4 血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子變化

治療前, 2組患者血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NGF、VEGF含量組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)療程后, 2組DPN患者血清NGF、VEGF含量均顯著增加(P<0.05), 且觀察組較對(duì)照組增加更顯著(P<0.05)。見(jiàn)表4。

3 討 論

DPN具有較高的致殘率及致死率，遠(yuǎn)期預(yù)后差。糖尿病患者一旦自覺(jué)肢體麻木、疼痛或感覺(jué)異常等癥狀時(shí)，其治療會(huì)變得較為棘手，即便血糖控制良好，周圍神經(jīng)病變?nèi)噪y以改善。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTFs)學(xué)說(shuō)是目前闡述DPN發(fā)病機(jī)制的主要學(xué)說(shuō)，其認(rèn)為NTFs的合成、分泌及代謝障礙是誘發(fā)DPN的重要原因。NTFs是敏感神經(jīng)元的靶組織釋放的，能夠促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)、分化、存活的一類蛋白因子，其與特殊受體結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞體，可減少神經(jīng)變性，刺激軸突生長(zhǎng)，阻斷病情發(fā)展，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)及再生。NGF是最早被發(fā)現(xiàn)的NTFs，具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促突起生長(zhǎng)的雙重生物學(xué)功能，在神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、再生及功能特異性表達(dá)調(diào)控方面的作用巨大。NGF具有良好的促神經(jīng)生長(zhǎng)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及神經(jīng)元損傷修復(fù)等作用[8]，且外源性NGF可促進(jìn)周圍神經(jīng)病變緩解或恢復(fù)[9-10]。微血管病變則是闡述DPN發(fā)病機(jī)制的另一主要學(xué)說(shuō)，認(rèn)為神經(jīng)滋養(yǎng)血管病變可引發(fā)神經(jīng)組織灌注不足，進(jìn)而導(dǎo)致缺血缺氧，最終導(dǎo)致周圍神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙發(fā)生。VEGF不僅是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂的因子，還是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。正常生理?xiàng)l件下，成熟神經(jīng)組織中不表達(dá)VEGF, 或表達(dá)量較少; 但在缺血缺氧及DPN等病理?xiàng)l件下，神經(jīng)組織中VEGF及其受體表達(dá)量會(huì)明顯增加，用于受損神經(jīng)的保護(hù)及營(yíng)養(yǎng)[11]。呂翠巖等[12]研究發(fā)現(xiàn)，具有養(yǎng)陰益氣及活血化瘀功效的中藥能顯著調(diào)節(jié)DPN大鼠坐骨神經(jīng)中VEGF含量及基因表達(dá)。

表4 2組患者血清指標(biāo)水平變化比較 ng/L

丹紅注射液是中藥材丹參和紅花提取物的復(fù)方制劑，不僅具有活血化瘀、祛痰止痛的功效，還具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、降低血液黏度、改善機(jī)體血液微循環(huán)及能量代謝等多種作用。丹參多酚可促進(jìn)機(jī)體鉀通道開(kāi)放，抑制有內(nèi)皮細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng)及醛糖酸還原酶活性，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，保護(hù)缺血性再灌注損傷。紅花能明顯增加血漿內(nèi)皮素、腎素及血管緊張素Ⅱ活性，從而改善機(jī)體微循環(huán)，增大神經(jīng)血流量，改善神經(jīng)缺血缺氧狀況，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。研究[13-14]顯示，丹紅注射液聯(lián)合甲鈷胺治療老年周圍神經(jīng)病變的臨床效果顯著，可有效改善患者臨床癥狀，且安全性高。蘇娟等[15]研究顯示，足三里穴注射丹紅注射液治療DPN的臨床效果顯著，可顯著改善DPN患者的神經(jīng)與感覺(jué)癥狀。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療后觀察組患者的臨床總有效率更高，感覺(jué)功能、神經(jīng)反射、神經(jīng)癥狀3個(gè)維度的神經(jīng)功能受損評(píng)分及TCSS總評(píng)分更降，正中、腓神經(jīng)、尺神經(jīng)及脛神經(jīng)的SCV、MCV更快，血清NGF、VEGF含量更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此表明，丹紅注射液聯(lián)合維生素B12和依帕司他治療DPN具有較好的臨床效果，可通過(guò)促進(jìn)機(jī)體神經(jīng)組織中血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NGF、VEGF的合成釋放，改善機(jī)體血液供應(yīng)及能量代謝，更好地營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，加速受損神經(jīng)修復(fù)，加快DPN患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度。