溫腎養(yǎng)肝方早期干預(yù)便秘對(duì)帕金森疾病的修飾作用*

唐莉莉 ，陳 暢 ，陸 艷 ，梁 艷 ，唐娟娟 ，趙 楊△

1南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210001；2南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

尋找能夠延緩疾病進(jìn)程，具有神經(jīng)保護(hù)、疾病修飾作用的藥物是目前抗帕金森藥物研究的重要方向。研究［1］顯示，帕金森病早期進(jìn)展尤甚；臨床實(shí)驗(yàn)［2］顯示，一些藥物可能有疾病修飾作用，早期帕金森病藥物治療可能使患者獲益。文獻(xiàn)研究［3］發(fā)現(xiàn)便秘與帕金森之間有千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，同時(shí)以震顫為主的帕金森患者的便秘發(fā)生率較其他患者高，而便秘又會(huì)加劇疾病進(jìn)展。為此本研究以便秘為切入點(diǎn)，對(duì)伴有便秘而且以震顫為主的帕金森患者進(jìn)行中藥干預(yù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2015年7月至2017年4月在南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腦科門診就診及腦病中心住院的帕金森患者。估算樣本量68例(預(yù)計(jì)脫落率10%)［4］，治療組3例脫落，實(shí)際入組32例；對(duì)照組3例脫落，實(shí)際入組30例。2組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 帕金森病便秘嚴(yán)重度診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考國(guó)外文獻(xiàn)［5］，以克利夫蘭量表(CCS)各項(xiàng)分值積累至15分為界：CCS＜15分為非嚴(yán)重性便秘；CCS大于或等于15分為嚴(yán)重性便秘。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)符合帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，H～Y 量表分期 1～2.5級(jí)者；2)發(fā)病前有便秘病史(便秘程度參考CCS評(píng)分，為非嚴(yán)重性便秘)、或者疾病特點(diǎn)以震顫為主者；3)年齡40～85歲；4)帕金森用藥患者劑量及病情穩(wěn)定時(shí)間在1個(gè)月以上者；5)知情同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)H～Y量表分期＞3級(jí)者；2)帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征等患者；3)伴有癡呆、精神障礙等無(wú)法交流患者；4)嚴(yán)重肝腎功能障礙者；5)過(guò)敏體質(zhì)者；6)近期曾參加其他臨床試驗(yàn)者；7)研究者判斷其依從性差，不能嚴(yán)格執(zhí)行治療方案者。

1.5 治療方法 2組患者抗帕金森基礎(chǔ)用藥不變，治療組在此基礎(chǔ)上采用溫腎養(yǎng)肝方，藥物組成：肉蓯蓉15g，炒白芍15 g，烏藥10 g，益智仁12 g，炒山藥 20 g，鉤藤(后下)10 g等。1劑/d，分2次口服。1個(gè)療程4周，2個(gè)療程后觀察2組療效。鼓勵(lì)患者多飲水(建議每日達(dá)1 500 mL以上)。

1.6 觀察指標(biāo) 治療前及治療后對(duì)患者進(jìn)行帕金森非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)價(jià)量表(NMSS)評(píng)分，帕金森病問(wèn)卷-39(PDQ-39)評(píng)分、左旋多巴等效劑量(LED)、CCS評(píng)分、HY分期、便秘患者生活質(zhì)量表(PAC-QOL)評(píng)分；其中LED計(jì)算方法參照 Tomlinson CL 等［6］計(jì)算的方法。

1.7 安全性指標(biāo) 前期臨床預(yù)試驗(yàn)中無(wú)不良事件發(fā)生［7］，本研究主要監(jiān)測(cè)肝、腎功能。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PDQ-39和NMSS評(píng)分 PDQ-39評(píng)分：治療組治療前、后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，對(duì)照組治療前、后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；2組治療后比較，治療組評(píng)分顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。NMSS評(píng)分：治療組治療前、后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，對(duì)照組治療前、后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；2組治療后比較，治療組評(píng)分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者NMSS和PDQ-39總分變化情況比較(±s) 分

表2 2組患者NMSS和PDQ-39總分變化情況比較(±s) 分

注：與本組治療前比較，＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

組別 例數(shù) 時(shí)間 PDQ-39評(píng)分 NMSS評(píng)分治療組 32 治療前 37.87±19.28 56.83±34.79治療后 24.01±14.13＊＊## 40.18±30.28＊#對(duì)照組 30 治療前 37.69±19.31 56.76±29.12治療后 36.21±18.63 52.15±21.47

2.2 LED及CCS、H-Y分期變化情況

2.2.1 LED、H-Y分期 治療組治療后LED減少、H-Y分期縮短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)照組治療后LED、H-Y分期變化不明顯(P＞0.05)。2組治療后LED及H-Y分期比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

2.2.2 CCS評(píng)分 治療組治療后CCS評(píng)分減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；對(duì)照組治療后CCS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者LED、CCS和H-Y分期變化情況比較(±s)

表3 2組患者LED、CCS和H-Y分期變化情況比較(±s)

注：與本組治療前比較，＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01；與對(duì)照組比較，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

組別 例數(shù) 時(shí)間 LED/mg CCS/分 H-Y分期/級(jí)治療組 32 治療前 376.15±243.10 13.62±1.69 2.01±0.93治療后 311.72±157.50＊# 9.53±2.23＊＊## 1.69±0.78＊#對(duì)照組 30 治療前 376.25±286.14 13.06±1.51 1.98±1.05治療后 368.61±185.62 11.81±2.49 1.82±0.98

2.3 PAC-QOL量表評(píng)分 2組治療后PAC-QOL量表評(píng)分均較前下降。治療組患者生理、社會(huì)心理評(píng)分下降顯著(P＜0.05)，2組治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療組治療后擔(dān)憂、滿意度評(píng)分下降顯著(P＜0.01)，2組治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；對(duì)照組治療后各評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者PAC-QOL量表評(píng)分比較(±s) 分

表4 2組患者PAC-QOL量表評(píng)分比較(±s) 分

注：與本組治療前比較，＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01；與對(duì)照組比較，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

組別 例數(shù) 時(shí)間 生理 社會(huì)心理 擔(dān)憂 滿意度 總分治療組 32 治療前 8.72±3.10 19.03±5.93 32.53±8.47 14.43±3.32 72.46±10.51治療后 5.29±2.98＊# 13.89±4.61＊# 18.41±5.50＊＊## 7.17±2.47＊＊## 45.84±8.27＊#對(duì)照組 30 治療前 8.43±2.78 18.12±6.43 32.73±8.32 13.91±3.78 69.60±9.78治療后 5.49±2.44 14.51±3.78 27.56±5.71 11.04±5.39 61.23±8.65

3 討論

帕金森病常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一為便秘。腸道菌群失調(diào)與胃腸道功能紊亂關(guān)系密切［8］，“腦-腸軸”是近期醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。很多帕金森患者發(fā)病前已有便秘癥狀。相關(guān)研究［9-10］發(fā)現(xiàn)53.8%的帕金森患者便秘出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀之前，便秘病程不固定。Jellinger K等［11］研究顯示出現(xiàn)便秘癥狀至確診帕金森的平均時(shí)間可達(dá)10年；趙芳芳等［12］研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病合并便秘患者LED等評(píng)分高于無(wú)便秘帕金森患者；萬(wàn)志龍等［13］研究發(fā)現(xiàn)，抑郁合并便秘高發(fā)于早發(fā)型帕金森患者；陳冬勤等［14］證實(shí)癥狀波動(dòng)是帕金森治療過(guò)程中最棘手的問(wèn)題，而帕金森患者便秘發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素即為癥狀波動(dòng)，提示帕金森與便秘之間存在千絲萬(wàn)縷的關(guān)系，及早進(jìn)行積極、有效的干預(yù)可提高患者的生活質(zhì)量，改善帕金森癥狀。

“帕金森疾病修飾治療”的提出建立在“阻止、延緩病情進(jìn)展、從根本上治療帕金森”的治療目標(biāo)基礎(chǔ)上［15］。“疾病修飾”廣義而言為神經(jīng)修復(fù)，即正常細(xì)胞替代即將死亡或已經(jīng)死亡的神經(jīng)細(xì)胞，狹義指神經(jīng)保護(hù)，其目的為阻止或減緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡。神經(jīng)保護(hù)藥物如維生素E、線粒體功能促進(jìn)劑(大劑量輔酶Q10)、單胺氧化酶B抑制劑(司來(lái)吉來(lái)、雷沙吉來(lái))，但前期臨床效果不顯著。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》早有“顫病”的記載，歷代醫(yī)籍中記載大量治療顫病的方法，前期臨床實(shí)踐顯示［16］，中醫(yī)藥在帕金森治療中顯示出一定療效。

“正氣存內(nèi)，邪不可干”在帕金森病的發(fā)病中起著舉足輕重的作用。顫病患者多見(jiàn)強(qiáng)直、行動(dòng)遲緩，因“腎陽(yáng)不足，失于溫煦，筋脈失養(yǎng)”。因“腎陽(yáng)失于固攝”故顫病患者夜尿頻繁、時(shí)有流涎；因“腎陽(yáng)衰、溫照無(wú)權(quán)，傳送無(wú)力”故患者時(shí)有便秘；因“心腎陽(yáng)虛，心神失養(yǎng)”故患者伴發(fā)失眠、心煩。溫腎養(yǎng)肝方為我科趙楊教授臨床經(jīng)驗(yàn)方，全方主入肝脾腎經(jīng)，重在固攝腎陽(yáng)。君藥肉蓯蓉溫補(bǔ)腎陽(yáng)、益血填髓；臣藥益智仁固精暖腎；烏藥溫腎縮尿；山藥固澀腎精；白芍為佐藥，柔肝養(yǎng)血；鉤藤為使藥平肝熄風(fēng)止痙。

本研究結(jié)果表明，在原有抗帕金森治療方案不變的情況下，加服溫腎養(yǎng)肝方患者CCS、H-Y分期均顯著改善，隨訪發(fā)現(xiàn)治療組患者LED逐漸下降，PAC-QOL量表評(píng)分治療后改善明顯，患者自發(fā)排便次數(shù)增加，排便費(fèi)力感減輕。本研究提示該方能夠改善帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀(H-Y評(píng)分、LED等效劑量)、非運(yùn)動(dòng)癥狀(PDQ-39，NMSS 評(píng)分)，尤其便秘癥狀(CCS評(píng)分，PAC-QOL)改善明顯。提示盡早進(jìn)行中藥干預(yù)可延緩帕金森疾病的進(jìn)展，起到神經(jīng)保護(hù)及神經(jīng)修復(fù)作用。