序貫替比夫定及恩替卡韋治療失代償期肝硬化的效果研究

方文敏

(湖北省咸寧市中心醫(yī)院感染科 437100)

乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染引起乙型肝炎肝硬化，是乙型肝炎不斷進展的結果。失代償期肝硬化是肝病發(fā)展的終末期，患者表現(xiàn)為門脈高壓、多伴有食管-胃底靜脈曲張破裂出血、腹腔積液和肝性腦病等并發(fā)癥，病情進展迅速，病死率高[1-3]。臨床上常用替比夫定及恩替卡韋治療失代償期肝硬化，本研究通過觀察序貫替比夫定及恩替卡韋治療失代償期肝硬化患者72周的肝功能及血清病毒學指標的變化，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2016年1-12月收治的84例失代償期肝硬化患者。納入標準：(1)符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準[4]；(2)3個月內未服用任何激素及干擾素類藥物；(3)臨床上可能出現(xiàn)肝性腦病、腹水、胃出血等；(4)患者知曉病情并自愿接受治療。排除標準：(1)重疊其他肝病，如藥物性肝炎、酒精性脂肪肝；(2)其他原因引起的肝硬化和肝細胞癌；(3)孕產(chǎn)婦或哺乳期婦女。將患者按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各42例。觀察組男26例，16例；年齡34～75歲，平均(52.16±4.32)歲；Child-Pugh B級25例，C級17例。對照組男24例，女18例；年齡35～73歲，平均(51.89±5.43)歲；Child-PughB級26例，C級16例。兩組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者在基本病情的基礎上給予常規(guī)保肝、聚乙二醇干擾素α-2α及對癥治療，同時觀察組采用替比夫定序貫治療，對照組采用序貫恩替卡韋治療。替比夫定(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20070028)每天1次，每次600 mg；對照組給予恩替卡韋(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20100019)每天1次，每次0.5 mg。共治療72周，每月門診隨訪。

1.2.2檢測方法 患者于次日清晨采集空腹肘靜脈血6 mL，用于檢測肝功能、血清病毒學指標。肝功能指標采用日本東芝80型全自動生化分析儀進行檢測；血清HBV-DNA檢測采用羅氏LightCycle的熒光定量PCR法，試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司生產(chǎn)，檢測下限為500 IU/mL；HBV血清學標志物檢查采用電化學發(fā)光免疫法，試劑盒購自羅氏公司。采用德國BE全自動血凝測定儀檢測凝血酶原時間，再計算凝血酶原活動度(PTA)。患者采用統(tǒng)一的肝素真空采血管，采血前1 d禁止飲酒和劇烈運動，患者處于良好的休息狀態(tài)，統(tǒng)一采用坐立位采血，標本盡力當天測定，如不能當天測定離心后放置冰箱2～8 ℃保存。

1.3觀察指標 觀察兩組治療12、24、48、72周后丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、清蛋白(ALB)、總膽紅素(TBil)、血清病毒學指標及PTA水平，比較兩組Child-Pugh評分，計算HBV-DNA和乙型肝炎e抗原(HBeAg)轉陰率。

2 結 果

2.1兩組患者肝功能及Child-Pugh評分比較 治療前觀察組和對照組兩組的ALT、ALB、TBil、PTA和Child-Pugh評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療過程中，對照組ALT、TBil值逐漸降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但ALB、PTA和Child-Pugh變化不明顯，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組ALT、TBil值和Child-Pugh評分逐漸降低，ALB和PTA值逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療的同一時期，觀察組的ALT、ALB、TBil、PTA值和Child-Pugh評分低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療不同時段血清病毒學指標變化 治療前，兩組HBV-DNA值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨著治療時間的延長，觀察組HBV-DNA降低較快，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但對照組的HBV-DNA變化較小，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組在相同時間段的HBV-DNA水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療72周，觀察組HBV-DNA低于檢測限者比例、HBeAg陰轉率、HBeAg/抗-HBe血清學陰轉率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療后不同時期肝功能變化及Child-Pugh評分比較

注：與對照組比較，#P<0.05；與同組治療12周比較，*P<0.05；與同組治療24周比較，△P<0.05；與同組治療48周比較，▲P<0.05

表2 兩組治療不同時段血清病毒學指標變化情況

注：與對照組比較，#P<0.05；與同組治療12周比較，*P<0.05；與同組治療24周比較，△P<0.05；與同組治療48周比較，▲P<0.05

2.3臨床結局 觀察組Child-Pugh C級死亡3例(7.14%)，其中1例于治療68周時死亡，1例因肝衰竭死亡，1例因肝性腦病死亡。對照組Child-Pugh C級死亡5例(11.90%)，其中4例因肝功能衰竭死亡，1例因胃底靜脈破裂出血死亡。觀察組和對照的病死率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

肝硬化患者的晚期表現(xiàn)主要為失代償性肝硬化，患者的肝功能已喪失代償能力，已出現(xiàn)明顯的癥狀[5]。在臨床上表現(xiàn)為肝功能代償喪失，食欲不振、體質量明顯減輕、內分泌失調、上消化道出血、腹腔積液、肝性腦病和肝腎綜合征等，若不積極治療5年生存率僅為14%左右[6]，若進行肝移植治療或積極保守治療，生存率可達到80%[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，HBV-DNA的復制抑制是治療失代償肝硬化的關鍵，只有盡早控制HBV-DNA的復制，才可減輕對肝臟的損傷和肝硬化的進展。目前，臨床治療中主要采用強效低耐藥性藥物與無交叉耐藥性的核苷類藥物聯(lián)合對失代償性肝硬化進行治療[8-10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組和對照組治療后ALT、TBil及Child-Pugh評分逐漸降低，ALB和PTA值逐漸上升。治療12、24、48和72周后觀察組的以上3個指標均低于對照組，ALB、PTA的值高于對照組，且兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。病毒學指標HBV-DNA轉陰率及HBeAg轉陰率則明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與相關的研究結果相似[11-12]。這就提示，失代償期肝硬化患者的治療中，序貫替比夫定能獲得比較理想的治療效果，相比恩替卡定，可以有更好的護肝作用和血清病毒學轉換治療效果。替比夫定是低胸腺嘧啶脫氧核苷類多聚酶藥物，通過對HBV-DNA聚合酶的作用，產(chǎn)生特異性抑制作用，抑制HBV-DNA正鏈的復制，對HBeAg血清學的轉換，具有較強的抗病毒作用[13-14]。而恩替卡韋是嘌呤核苷類似物，主要經(jīng)過磷酸化形成活性三磷酸鹽，與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，通過抑制HBV-DNA聚合酶和逆轉錄酶來抑制前基因組RNA逆轉錄復制HBV-DNA負鏈，從而抑制正鏈合成，阻斷HBV-DNA裝配和延伸實現(xiàn)HBV-DNA復制的抑制[12]。本研究認為，序貫替比夫定治療時可能是由于與干擾素的免疫調節(jié)作用發(fā)生累加或者協(xié)同作用，從而獲得比序貫恩替卡韋更好的HBeAg血清學轉換率。雖然替比夫定抗病毒能力較強，但耐藥性也較高，且該藥有一定毒性，服藥過程中應嚴格遵守醫(yī)囑，過量服用可引起藥物中毒[11]。

綜上所述，序貫替比夫定治療代償期肝硬化的療效高于恩替卡韋，可有效促進肝功能快速恢復，血清病毒學指標轉陰率高，安全性更好，不良反應少，更值得在臨床上推廣。