肝硬化肝性腦病診療指南

中華醫(yī)學會肝病學分會

肝性腦?。℉E）是由急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流（以下簡稱門-體分流）異常所致的，以代謝紊亂為基礎，輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。

為了促進HE臨床診療的規(guī)范化，一些國際胃腸和肝病學會陸續(xù)發(fā)布了HE的指南和共識，對HE的定義及診療提出了建議。1998年維也納第11屆世界胃腸病大會成立HE工作小組，并于2002年制定了《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析》；美國胃腸病學會實踐標準委員會國際肝性腦病和氮代謝學會（ISHEN）美國肝病學會和歐洲肝病學會等先后制定了多部指南或共識，從HE的發(fā)病機制、自然史、流行病學、診斷評價和治療等方面提出了推薦意見。對HE的實驗模型、神經(jīng)生理研究、神經(jīng)生理學和影像學檢測及臨床試驗設計等方面也進行了闡述[1-3]。

中華醫(yī)學會消化病學分會和肝病學分會于2013年制訂了《中國肝性腦病診治共識意見（2013年，重慶）》[4]。近年來，隨著基礎和臨床研究的進展，人們對HE，尤其是輕微肝性腦?。∕HE）有了進一步的認識。中華醫(yī)學會肝病學分會組織肝病、感染、消化、外科、中醫(yī)、介入、腫瘤、藥理、護理和臨床研究方法學等領域的專家共同編寫了本指南，旨在為HE的臨床診斷和治療提供指導。本指南不是強制性標準，不可能包括或解決HE診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應遵循本指南的原則，充分了解患者的病情，認真考慮患者的觀點和意愿，并結(jié)合當?shù)氐尼t(yī)療資源和實踐經(jīng)驗，制訂全面合理的個體化診療方案。

本指南推薦意見的證據(jù)級別和推薦強度按照GRADE系統(tǒng)（推薦分級的評估、制定與評價）進行分級（表1）。

依據(jù)基礎肝病的類型，HE分為A、B、C三型。A型HE發(fā)生在急性肝衰竭基礎上，進展較為迅速，其重要的病理生理學特征之一是腦水腫和顱內(nèi)高壓。B型HE是門體分流所致，無明顯肝功能障礙，肝活檢提示肝組織學結(jié)構(gòu)正常。C型則是指發(fā)生于肝硬化等慢性肝損傷基礎上的HE（表2）。

表1 推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級

表2 1998年第11屆世界胃腸病大會推薦的肝性腦病分類

本指南主要針對由肝硬化引起的HE即C型HE，不包括急性肝衰竭以及其他原因門-體分流所致的A和（或）B型HE。

一、流行病學

肝硬化HE的發(fā)生率國內(nèi)外報道不一，可能是因為臨床醫(yī)生對HE診斷標準不統(tǒng)一及對MHE的認知存在差異。多數(shù)肝硬化患者在病程的某一時期會發(fā)生一定程度的MHE，其在整個肝硬化病程中發(fā)生率為30%～84%[5]。

近年來，我國學者對HE包括MHE的流行病學進行的多中心研究顯示，在住院的肝硬化患者中約40%有MHE；30%～45%的肝硬化患者和10%～50%經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）后患者發(fā)生過顯性肝性腦病（OHE）[6]。據(jù)國外資料報道，肝硬化患者伴HE的發(fā)生率為30%～45%，在疾病進展期發(fā)生率可能更高。北美終末期肝病研究聯(lián)盟（NACSELD）證實，HE與肝硬化患者死亡具有獨立相關性[7]。

二、病理生理學與發(fā)病機制

目前，我國肝硬化的主要病因是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，其次是酒精性或藥物性肝??；自身免疫性肝病尤其是原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）在臨床上也逐漸增多。在長江流域，血吸蟲病也曾是肝硬化的主要病因。MHE的發(fā)生與病因無明顯相關性，但其發(fā)生率隨著肝硬化失代償程度的加重而增加，即使Child-Pugh A級肝硬化患者中，MHE的發(fā)生率也可高達24.8%[8]。

（一）發(fā)病機制與病理生理學

肝硬化門靜脈高壓時，肝細胞功能障礙對氨等毒性物質(zhì)的解毒功能降低，同時門-體循環(huán)分流（即門靜脈與腔靜脈間側(cè)支循環(huán)形成），使大量腸道吸收入血的氨等有毒性物質(zhì)經(jīng)門靜脈，繞過肝臟直接流入體循環(huán)并進入腦組織，這是肝硬化HE的主要病理生理特點。

HE的發(fā)病機制至今尚未完全闡明，目前仍以氨中毒學說為核心，同時炎癥介質(zhì)學說及其他毒性物質(zhì)的作用也日益受到重視[9]。

1.氨中毒學說 氨中毒學說是HE的主要發(fā)病機制之一。飲食中的蛋白質(zhì)在腸道經(jīng)細菌分解產(chǎn)氨增加，以及腸壁通透性增加可導致氨進入門脈增多，肝功能不全導致血氨不能經(jīng)鳥氨酸循環(huán)有效解毒[10]，同時門體分流致含有血氨的門脈血流直接進入體循環(huán)。血氨進入腦組織使星狀膠質(zhì)細胞合成谷氨酰胺增加，導致細胞變性、腫脹及退行性變，引發(fā)急性神經(jīng)認知功能障礙。氨還可直接導致興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)比例失調(diào)，產(chǎn)生臨床癥狀，并損害顱內(nèi)血流的自動調(diào)節(jié)功能。

2.炎性反應損傷 目前認為，高氨血癥與炎癥介質(zhì)相互作用促進HE的發(fā)生發(fā)展。炎癥可導致血-腦屏障破壞，從而使氨等有毒物質(zhì)及炎性細胞因子進入腦組織，引起腦實質(zhì)改變和腦功能障礙。同時，高血氨能夠誘導中性粒細胞功能障礙，釋放活性氧，促進機體產(chǎn)生氧化應激和炎性反應，造成惡性循環(huán)。另一方面，炎癥過程所產(chǎn)生的細胞因子又反過來加重肝損傷，增加HE發(fā)生率。此外，HE發(fā)生還與機體發(fā)生感染有關。有研究結(jié)果顯示，肝硬化患者最為常見的感染為：腹膜炎、尿路感染、肺炎等[11-12]。

3.其他學說 （1）氨基酸失衡學說和假性神經(jīng)遞質(zhì)學說：肝硬化肝功能障礙時，降解芳香族氨基酸的能力降低，使血中苯丙氨酸和酪氨酸增多，從而抑制正常神經(jīng)遞質(zhì)生成。增多的苯丙氨酸和酪氨酸生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺即假性遞質(zhì)，大量假性神經(jīng)遞質(zhì)代替正常神經(jīng)遞質(zhì)，導致 HE 的發(fā)生[13]。（2）γ-氨基丁酸/苯二氮復合受體假說：γ-氨基丁酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的、最主要的抑制性遞質(zhì)，在腦內(nèi)與苯二氮類受體以復合受體的形式存在。HE時血γ-氨基丁酸含量升高，且通過血-腦屏障量增加，腦內(nèi)內(nèi)源性苯二氮水平升高。實驗研究證實，給肝硬化動物服用可激活γ-氨基丁酸/苯二氮復合受體的藥物如苯巴比妥、地西泮，可誘導或加重HE；而給予苯二氮類受體拮抗劑如氟馬西尼，可減少HE的發(fā)作[14]。（3）錳中毒學說：有研究發(fā)現(xiàn)，部分肝硬化患者血和腦中錳含量比健康人高2～7倍。當錳進入神經(jīng)細胞后，低價錳離子被氧化成高價錳離子，通過錳對線粒體特有的親和力，蓄積在線粒體內(nèi)。同時，錳離子在價態(tài)轉(zhuǎn)變過程中可產(chǎn)生大量自由基，進一步導致腦黑質(zhì)和紋狀體中腦細胞線粒體呼吸鏈關鍵酶的活性降低，從而影響腦細胞的功能[15]。（4）腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)功能紊亂：嚴重肝硬化患者的腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)及黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的神經(jīng)元活性受到不同程度的損害，導致HE發(fā)生，產(chǎn)生撲翼樣震顫、肌張力改變；且腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)受損程度與HE病情嚴重程度一致[16]。

（二）誘發(fā)因素

HE最常見的誘發(fā)因素是感染（包括腹腔、腸道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最為重要），其次是消化道出血、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、大量腹腔積液、高蛋白飲食、低血容量、利尿、腹瀉、嘔吐、便秘，以及使用苯二氮類藥物和麻醉劑等。TIPS后HE的發(fā)生率增加，TIPS后HE的發(fā)生與術(shù)前肝功儲備狀態(tài)、有無HE病史及支架類型及直徑等因素有關[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）可能導致小腸細菌過度生長，從而增加肝硬化患者發(fā)生HE的風險，且風險隨用藥量和療程增加而增加[18]。在肝硬化患者存在高血氨的狀態(tài)下，如果出現(xiàn)以上誘因，可進一步加重腦水腫和氧化應激，導致認知功能的快速惡化。

三、臨床表現(xiàn)和診斷

（一）臨床癥狀與體征

HE是一個從認知功能正常、意識完整到昏迷的連續(xù)性表現(xiàn)。目前，國內(nèi)外應用最廣泛的仍是West-Haven HE分級標準，其將HE分為0～4級[19]。該分類標準主要缺陷是：對于0級（可能是MHE）及1級判別的主觀性很強。MHE為沒有能覺察的人格或行為異常變化，神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，但神經(jīng)心理測試異常。而1級HE臨床表現(xiàn)中，欣快或抑郁或注意時間縮短等征象難以識別，只有了解患者性格的細心親屬才能洞悉患者輕度認知功能異常變化，在臨床實踐及多中心研究中重復性和可操作性較差。

在近年ISHEN提出的肝硬化神經(jīng)認知功能變化譜SONIC分級標準中，將MHE和West-Haven分類0、1級HE統(tǒng)稱為隱匿性肝性腦?。–HE）；若出現(xiàn)性格行為改變等精神異常、昏迷等神經(jīng)異常，屬于West-Haven分類 2～4 級 HE，稱為 OHE[2，4]。需要注意的是，1 級 HE 患者存在輕微認知功能障礙，少數(shù)撲翼樣震顫陽性的患者按SONIC標準屬于OHE。

過去，臨床上用“亞臨床肝性腦病”“早期肝性腦病”等詞語描述肝硬化0級HE患者，也就是無精神、神經(jīng)異常表現(xiàn)的患者。1998年，第11屆世界胃腸病大會一致通過將其命名為MHE[1]。MHE是HE發(fā)病過程中的一個非常隱匿的階段，其定義為肝硬化患者出現(xiàn)神經(jīng)心理學/神經(jīng)生理學異常而無定向力障礙、無撲翼樣震顫等，即認知功能正常[3，20]。其發(fā)病率高達25.0%～39.9%[8，21]，發(fā)病率的高低與年齡、性別、吸煙及受教育程度無關，而與Child-Pugh分級有明確關系。MHE盡管無明顯的臨床癥狀和體征，但其臨床預后及生活質(zhì)量均較肝硬化神經(jīng)心理測試正常者差[22]。在臨床隨訪中，MHE 3年累計發(fā)生OHE占56%，且其他并發(fā)癥發(fā)生率和病死率顯著增加。OHE恢復后，MHE可能持續(xù)存在[23]。另一方面，這些患者健康相關的整體生活質(zhì)量、駕駛安全性、工作效率及社會經(jīng)濟地位顯著降低。如果沒有得到有效治療，部分患者可進展成為OHE。因此，臨床重點是在肝硬化等終末期肝病患者中篩查MHE，故本指南應用MHE和HE1～4級修訂的分級標準（表3～4）。對意識顯著改變的患者可進一步采用格拉斯哥昏迷量表評分進行評估和描述患者的意識狀態(tài)。

（二）血液檢查

1.生化學指標 檢測患者的肝生化學指標，如膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白、凝血酶原活動度等是否有明顯異常。腎功能和血常規(guī)，在疑診HE均作為常規(guī)檢查。

2.血氨 血氨升高對HE的診斷有較高的價值。多個研究表明，HE特別是門-體分流性HE患者血氨多數(shù)增高，但血氨的升高水平與病情的嚴重程度不完全一致[24-25]。血氨正常的患者也不能排除HE。止血帶壓迫時間過長、采血后較長時間才檢測、高溫下運送，均可能引起血氨假性升高。應在室溫下采靜脈血后立即低溫送檢，30 min內(nèi)完成測定，或離心后4℃冷藏，2 h內(nèi)完成檢測。

表3 修訂的HE分級標準

表4 修訂的HE的分級及癥狀、體征

3.其他 血清殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）為糖基水解酶家族成員之一。其可以結(jié)合殼多糖，但沒有殼多糖酶的活性，在炎癥和組織重塑中起重要作用。是肝臟分泌到胞外基質(zhì)的蛋白，在肝硬化、肝纖維化時表達明顯增高，CHI3L1表達水平反映了肝硬化、肝纖維化的程度[26]。

高爾基體蛋白73（GP73）是一種位于高爾基體的跨膜糖蛋白。GP73主要在膽管上皮細胞中表達，很少在肝細胞中表達。但在各種原因引起的進展期肝病中，GP73在肝細胞中的表達水平升高[27]。最近研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞癌（HCC）患者中GP73水平升高主要與肝硬化有關，而與HCC本身無關。

（三）神經(jīng)心理學測試

神經(jīng)心理學測試是臨床篩查及早期診斷MHE及1級HE最簡便的方法，神經(jīng)心理學測試方法被多國HE指南推薦作為MHE的篩查或早期診斷的重要方法，每個試驗均需結(jié)合其他檢查（表5）。

1.傳統(tǒng)紙-筆神經(jīng)心理學測試 PHES包括數(shù)字連接試驗（NCT）A、B、數(shù)字符號試驗（DST）、軌跡描繪試驗、系列打點試驗5個子測試試驗。目前常用NCT-A、DST均陽性，或5個子試驗中任何2項異常，即可診斷為MHE。但值得注意的是，盡管PHES的靈敏度和特異度較高，但結(jié)果可受患者的年齡、教育程度、合作程度、學習效果等多種因素影響[28-29]。

國內(nèi)有學者采用年齡、受教育程度矯正的NCT、DST，顯示更高的準確性和應用價值[30-31]?？傊琋CT、DST簡單易行，可操作性強，適合MHE流行病學調(diào)查。近年來，開發(fā)了電子NCT（eNCT）等計算機軟件輔助的工具，用于肝硬化患者自身認知功能障礙的監(jiān)測與篩查，具有更好的重復性和可靠性[32]。

2.RBANS RBANS是ISHEN指南推薦的2個神經(jīng)心理測查工具之一，其測查內(nèi)容包括即時記憶、延遲記憶、注意、視覺空間能力和語言能力，已用于阿爾茨海默病、精神分裂癥和創(chuàng)傷性腦損傷，并有部分研究用于等待肝移植患者，但不是專門用于HE的檢測工具。

3.Stroop及Encephal APP測試 Stroop是通過記錄識別彩色字段和書寫顏色名稱之間的干擾反應時間來評估精神運動速度和認知靈活性，被認為是反應認知調(diào)控和干擾控制效應最有效、最直接的測試工具。近期，開發(fā)出基于該測試的移動應用軟件工具EncephalAPP，顯示出較好的區(qū)分肝硬化認知功能障礙的辨別能力和應用前景[33]。需要注意的是，有色盲的患者無法使用該項測試工具。

表5 臨床常用的神經(jīng)心理/生理學測試方法注解

4.控制抑制試驗（ICT） 在肝硬化相關的神經(jīng)功能障礙中，低級別的認知功能障礙如警惕性和注意力改變是最敏感的指標。ICT通過計算機技術(shù)在50 ms周期內(nèi)顯示一些字母，測試患者的反應抑制、注意力和工作記憶，可以用于MHE的檢測。有研究證明，ICT診斷MHE的靈敏度可達88%，是診斷MHE的簡易方法。

5.臨界閃爍頻率（CFF）檢測 其是剛能引起閃光融合感覺的最小刺激頻率，可以反映大腦神經(jīng)傳導功能障礙。有研究顯示，其在診斷MHE時靈敏度適中、特異度較高，且易于解讀，可作為輔助檢查手段[34-35]。當閾值在39 Hz時，MHE患者和健康人并無差異，而2級HE與1級以下差異較大，故該檢測更適用于區(qū)分2級HE[36]。CFF＜39 Hz的肝硬化患者達到5年生存期比例顯著小于 CFF≥39 Hz，高齡、CFF＜39 Hz和 MELD 評分均與隨訪期內(nèi)生存獨立相關[37]。

6.SCAN測試 是一種計算機化的測試，可以測量速度和準確度，用以完成復雜性增加的數(shù)字識別記憶任務。SCAN已被證明具有預后的預測價值，但其臨床應用受教育背景影響較大。

7.新的神經(jīng)心理學測試方法 包括動物命名測試（ANT）[38]，姿勢控制及穩(wěn)定性測試[39]，多感官組合測試[40]。

（四）神經(jīng)生理學檢查

1.腦電圖檢查 腦電圖可以反映大腦皮質(zhì)功能，不需要患者的合作，也沒有學習效應的風險。雖然腦電圖早已被臨床廣泛研究和應用，但只有在嚴重HE患者中才能檢測出典型的腦電圖改變，故臨床上基本不用于HE的早期診斷，僅用于兒童HE的輔助診斷。腦電圖的異常主要表現(xiàn)為節(jié)律變慢，而該變化并非HE的特異性改變，也可見于低鈉血癥、尿毒癥性腦病等其他代謝性腦病[41]。

2.誘發(fā)電位檢測 誘發(fā)電位包括視覺誘發(fā)電位（VEP）、聽覺誘發(fā)電位和軀體誘發(fā)電位，以內(nèi)源性時間相關誘發(fā)電位P300診斷的靈敏性最好。MHE患者可表現(xiàn)為潛伏期延長、振幅降低。

神經(jīng)生理學檢測的優(yōu)點是結(jié)果相對特異，沒有學習效應，但缺點是靈敏度差，需要專業(yè)設備、人員，與神經(jīng)心理學測試結(jié)果一致性差。

（五）影像學檢查

1.肝臟及顱腦CT 肝臟增強CT血管重建，可以觀察是否存在明顯的門-體分流。顱腦CT檢測本身不能用于HE的診斷或分級，但可發(fā)現(xiàn)腦水腫，并排除腦血管意外及顱內(nèi)腫瘤等[42-43]。

2.核磁共振成像（MRI）（1）腦結(jié)構(gòu)損傷或改變：磁共振彌散張量成像（DTI），是一種描述大腦結(jié)構(gòu)的新方法?？梢燥@示腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷程度及范圍。有研究顯示，肝硬化及HE患者MRI表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)區(qū)，平均彌散度（MD）仍可顯著增加，且與HE分期、血氨及神經(jīng)生理、神經(jīng)心理改變程度相關[44]。（2）血流灌注改變：動脈自旋標記（ASL）采用磁化標記的水質(zhì)子做示蹤劑，通過獲取腦血容量、腦血流量、氧代謝率等多個灌注參數(shù)，可無創(chuàng)檢測腦血流灌注變化。有研究顯示，MHE患者比無MHE的患者腦灰質(zhì)腦血流灌注增加，且這種改變與神經(jīng)心理學評分有一定相關性[45]。但是否可作為MHE的診斷標志物之一，尚需大規(guī)模臨床驗證。

3.功能性核磁共振成像（fMRI） 近年來，國內(nèi)外在應用fMRI技術(shù)研究大腦認知、感覺等功能定位及病理生理機制取得了很大進步。多位學者[46-48]采用靜息態(tài)功能磁共振成像研究顯示，HE患者的基底節(jié)-丘腦-皮層回路受損，功能連接的改變與HE患者認知功能的改變有關。采用ReHo分析的靜息態(tài)功能磁共振可作為一種無創(chuàng)性檢查方法，用于揭示有關肝硬化患者認知改變具有重要價值。

由于MHE患者預后差，發(fā)生OHE、安全風險及其他肝硬化門脈高壓癥并發(fā)癥風險高，因此，臨床醫(yī)生應恰當利用目前的檢測技術(shù)與方法，高度重視MHE的篩查與早期診斷。

（六）診斷與鑒別診斷

1.OHE 依據(jù)臨床表現(xiàn)和體征，按照West-Haven分級標準，OHE診斷并不困難[49-50]，一般不需要做神經(jīng)心理學、神經(jīng)生理學及影像學等檢查。診斷要點：（1）有引起HE的基礎疾病，嚴重肝病和（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)分流。（2）有臨床可識別的神經(jīng)精神癥狀及體征。（3）排除其他導致神經(jīng)精神異常的疾病，如代謝性腦病、中毒性腦病、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ顼B內(nèi)出血、顱內(nèi)感染及顱內(nèi)占位）、精神疾病等情況。（4）特別注意尋找引起HE（C型、B型）的誘因，如感染、上消化道出血、大量放腹腔積液等。（5）血氨升高。

2.MHE 由于患者無明顯認知功能異常表現(xiàn)，常常需要借助特殊檢查才能明確診斷，是臨床關注的重點[51-53]。符合以下主要診斷要點：1～2及3～6中任意一條或以上，即可診斷為MHE。主要診斷要點包括：（1）有引起HE的基礎疾病，嚴重肝病和（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)分流；（2）傳統(tǒng)神經(jīng)心理學測試指標中的至少2項異常；（3）新的神經(jīng)心理學測試方法中（ANT、姿勢控制及穩(wěn)定性測試、多感官整合測試）至少1項異常；（4）CFF檢測異常；（5）腦電圖、VEP、腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）異常；（6）fMRI異常。

圖1 肝硬化肝性腦病臨床診治流程

3.鑒別診斷要點 HE需與以下疾病鑒別：（1）精神障礙。以精神癥狀如性格改變或行為異常、失眠等為唯一突出表現(xiàn)的HE易被誤診為精神障礙。因此，凡遇有嚴重肝臟疾病或有門-體分流病史的患者出現(xiàn)神經(jīng)、精神異常，應警惕HE的可能。（2）顱內(nèi)病變。包括蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜外或腦內(nèi)出血、腦梗死、腦腫瘤、顱內(nèi)感染、癲癇等。通過檢查神經(jīng)系統(tǒng)定位體征或腦膜刺激等體檢，結(jié)合CT、腰穿、動脈造影、腦電圖、病毒學檢測等做出相應診斷。（3）其他代謝性腦病。包括酮癥酸中毒、低血糖癥、低鈉血癥、腎性腦病、肺性腦病等?？赏ㄟ^相應的原發(fā)疾病及其血液生化分析特點，做出鑒別診斷。（4）韋尼克腦病。多見嚴重酒精性肝病患者，維生素B1缺乏導致，補充維生素B1后患者癥狀可顯著改善[54]。（5）中毒性腦病。包括酒精性腦病、急性中毒、戒斷綜合征、重金屬（汞、錳等）腦病，以及精神藥物或水楊酸鹽藥物毒性反應等。通過追尋相應病史和（或）相應毒理學檢測進行鑒別診斷。（6）肝硬化相關帕金森病。（7）肝性脊髓病。多發(fā)生在肝硬化基礎上，以皮質(zhì)脊髓側(cè)束對稱性脫髓鞘為特征性病理改變，臨床表現(xiàn)為肢體緩慢進行性對稱性痙攣性癱瘓、肌力減退、肌張力增高、痙攣性強直、腱反射亢進，常有病理反射陽性，部分患者有血氨升高。（8）獲得性肝腦變性。少見且大部分為不可逆性神經(jīng)功能損害，是慢性肝病引起的一種不可逆性錐體外系綜合征。表現(xiàn)為帕金森綜合征、共濟失調(diào)、意向性震顫、舞蹈癥等運動障礙及精神行為異常和智能障礙等神經(jīng)心理學改變，fMRI有較好鑒別價值。

推薦意見1：HE是程度和范圍較廣的神經(jīng)精神異常，結(jié)合臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理測試方法和鑒別診斷，肝硬化HE可分為MHE和HE1～4級（C1）。

推薦意見2：HE是一個連續(xù)的臨床過程，在嚴重肝病的基礎上，HE1-4級依據(jù)臨床表現(xiàn)可以做出診斷，不推薦做神經(jīng)心理學、神經(jīng)生理學及影像學等檢查（B1）。

推薦意見3：MHE為沒有能覺察的認知功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，但神經(jīng)心理測試異常，診斷MHE需要特殊的神經(jīng)心理學或腦功能影像學檢查（B1）。

推薦意見4：傳統(tǒng)紙筆PHES及計算機輔助PHES是目前廣泛應用于MHE的篩查與診斷的方法（A1），應用年齡和教育程度矯正的PHES可提高MHE診斷的準確性（B1）。

推薦意見5：MHE在肝硬化患者中常見，特別是Child-Pugh C級肝硬化及TIPS術(shù)后患者，可影響患者預后，需要重點篩查（A1）；從事駕駛等安全性要求高的肝硬化患者，應該常規(guī)篩查MHE（B1）。

推薦意見6：血氨檢測需注意質(zhì)控，止血帶壓迫時間過長、采血后較長時間才檢測、高溫下運送，均可能引起血氨假性升高。應室溫下采靜脈血后立即送檢，30min內(nèi)完成測定，或離心后4℃冷藏，2 h內(nèi)完成檢測（B1）。

推薦意見7：血氨升高不作為病情輕重、預后及HE分級的指標（C1）。

四、HE的治療

HE是終末期肝病患者主要死因之一，早期識別、及時治療是改善HE預后的關鍵。HE的治療依賴于其嚴重程度分層管理（圖1）。治療原則包括及時清除誘因、盡快將急性神經(jīng)精神異?；謴偷交€狀態(tài)、一級預防及二級預防[55-57]。

（一）去除MHE/HE的誘因

臨床上，90%以上MHE/HE存在誘發(fā)因素，去除MHE/HE的誘因是治療的重要措施。

對于肝硬化HE患者，感染是最常見的誘發(fā)因素，應積極尋找感染源，即使沒有明顯感染灶，但由于腸道細菌易位、內(nèi)毒素水平等升高，存在潛在的炎癥狀態(tài)，而抗菌藥物治療可減少這種炎癥狀態(tài)。因此，應盡早開始經(jīng)驗性抗菌藥物治療。

消化道出血也是HE的常見誘發(fā)因素，出血當天或其后幾天，均易誘發(fā)HE；隱匿性消化道出血也可誘發(fā)HE。應盡快止血，并清除胃腸道內(nèi)積血。

過度利尿引起的容量不足性堿中毒和電解質(zhì)紊亂會誘發(fā)HE。此時應暫停利尿劑、補充液體及白蛋白；糾正電解質(zhì)紊亂（低鉀或高鉀血癥，低鈉或高鈉血癥）。低血容量性低鈉血癥（特別是血鈉小于110 mmol/L），應靜脈補充生理鹽水；而對于高血容量或等容量低鈉血癥患者，可使用選擇性血管加壓素2型受體（V2）拮抗劑。對于3～4級HE患者，積極控制腦水腫，20%甘露醇（250～1 000 mL/d，2～6 次/天）或聯(lián)合呋塞米（40～80 mg/d）[58-59]。

（二）藥物治療

1.降氨治療 高血氨是HE發(fā)生的重要因素之一，因此降低氨的生成和吸收非常重要。降低血氨的主要藥物有。

（1）乳果糖。乳果糖是由半乳糖與果糖組成的二糖，在自然界中并不存在。其不良反應少，對于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以應用。乳果糖在結(jié)腸中被消化道菌群轉(zhuǎn)化成低分子量有機酸，導致腸道內(nèi)pH值下降；并通過保留水分，增加糞便體積，刺激結(jié)腸蠕動，保持大便通暢，緩解便秘，發(fā)揮導瀉作用，同時恢復結(jié)腸的生理節(jié)律。在HE時，乳果糖促進腸道嗜酸菌（如乳酸桿菌）的生長，抑制蛋白分解菌，使氨轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子狀態(tài)；乳果糖還減少腸道細菌易位，防治自發(fā)性細菌性腹膜炎。多項隨機對照試驗結(jié)果顯示，乳果糖不僅可以改善MHE患者神經(jīng)心理測驗結(jié)果，提高生活質(zhì)量，還可以阻止MHE進展，預防HE復發(fā)。

常用劑量為每次口服 15～30 mL，2～3 次/天（根據(jù)患者反應調(diào)整劑量），以每天2～3次軟便為宜。必要時可配合保留灌腸治療。對乳果糖不耐受的患者可應用乳糖醇或其他降血氨藥物，乳糖醇和乳果糖在灌腸時療效相似[60-63]。

（2）拉克替醇。是腸道不吸收雙糖，能清潔、酸化腸道，減少氨的吸收，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，有效降低內(nèi)毒素[64]。拉克替醇治療HE的療效與乳果糖相當，同時起效速度快，腹脹發(fā)生率低，甜度較低，糖尿病患者可正常應用[65]。對行TIPS的肝硬化患者臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，拉克替醇組和乳果糖組，在治療期間，2組HE的發(fā)生率及相關參數(shù)（精神狀態(tài)、腦電圖、撲翼樣震顫、NCT和血氨）改變無顯著性差異，提示拉克替醇可有效長期預防TIPS的肝硬化患者HE的發(fā)作。推薦的初始劑量為0.6 g/kg，分3次于餐時服用。以每日排軟便2次為標準來增減服用劑量[66]。

（3）L-鳥氨酸-L-門冬氨酸（LOLA）?？勺鳛樘娲委熁蛴糜诔Ｒ?guī)治療無反應的患者。10～40 g/d，靜脈滴注，對OHE和MHE均有治療作用，LOLA可單藥或聯(lián)合乳果糖，也有口服制劑。LOLA通過促進肝臟鳥氨酸循環(huán)和谷氨酰胺合成減少氨的水平，可明顯降低患者空腹血氨和餐后血氨，改善HE的分級及神經(jīng)心理測試結(jié)果，縮短住院時間，從而提高生活質(zhì)量[67]。

（4）α晶型利福昔明。是利福霉素的合成衍生物，吸收率低。理論上講，口服腸道不吸收抗菌藥物，可以抑制腸道細菌過度繁殖，減少產(chǎn)氨細菌的數(shù)量，減少腸道氨的產(chǎn)生與吸收，從而減輕HE癥狀，預防HE的發(fā)生，但對B型HE無明顯效果。常用劑量：800～1 200 mg/d，分3～4次口服，療程有待進一步研究。

（5）其他抗菌藥物。新霉素、甲硝唑、萬古霉素、巴龍霉素等，過去曾采用上述藥物治療，因不良反應及療效不佳目前較少應用。

（6）微生態(tài)制劑。包括益生菌、益生元和合生元等，可以促進對宿主有益的細菌菌株生長，并抑制有害菌群如產(chǎn)脲酶菌的繁殖；改善腸上皮細胞的營養(yǎng)狀態(tài)、降低腸黏膜通透性，減少細菌易位，減輕內(nèi)毒素血癥并改善高動力循環(huán)；還可減輕肝細胞的炎癥和氧化應激，從而增加肝臟的氨清除。多項隨機對照試驗結(jié)果顯示，益生菌和乳果糖在改善MHE試驗的結(jié)果方面療效相似[68-69]。

（7）其他治療藥物。①精氨酸：鹽酸精氨酸，因含有鹽酸，偏酸性，所以可用于治療伴代謝性堿中毒的HE。在應用過程中應注意檢測血氣分析，警惕過量引起酸中毒。鹽酸精氨酸在HE治療中的效果有限，臨床不常規(guī)應用。②谷氨酰胺：近年來認為，谷氨酸鹽只能暫時降低血氨，不能透過血-腦屏障，不能降低腦組織中的氨，且可誘發(fā)代謝性堿中毒，反而加重HE。另外，腦內(nèi)過多的谷氨酰胺產(chǎn)生高滲效應，參與腦水腫的形成，不利于HE的恢復，目前臨床上不常規(guī)應用。③阿卡波糖：最初用于治療糖尿病，在HE中的確切機制不明，可能與抑制小腸刷狀緣的α-葡萄糖苷酶有關。阿卡波糖300 mg/d，可降低伴有2型糖尿病和1～2級HE患者的臨床癥狀。不良反應有腹痛、脹氣和腹瀉。④清除幽門螺旋桿菌（Hp）：有研究發(fā)現(xiàn)，HE和MHE及肝硬化無HE患者發(fā)生Hp感染率有顯著差異，Hp感染與肝硬化HE可能有關，根治Hp可有利于臨床預防及治療肝硬化HE[70-72]。

2.鎮(zhèn)靜藥物的應用 HE與γ-氨基丁酸神經(jīng)抑制受體和N-甲基-D-天門冬氨酸-谷氨酸興奮性受體的上調(diào)有關，導致抑制性和興奮性信號的失衡。理論上應用氟馬西尼、溴隱亭、左旋多巴和乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑均是可行的。對于有苯二氮類或鴉片類藥物誘因的HE昏迷患者，可試用氟馬西尼或納洛酮。溴隱亭、左旋多巴治療HE有效的證據(jù)較少，還需進行仔細評估，一般不推薦使用。

（1）納洛酮。血漿β內(nèi)啡肽（β-EP）與HE的發(fā)生關系密切，一方面β-EP干擾腦細胞ATP的代謝過程，導致細胞膜穩(wěn)定性下降及功能障礙，另一方面，β-EP與大腦內(nèi)阿片受體結(jié)合，抑制大腦皮質(zhì)血液循環(huán)，腦組織血供不足，進一步加重腦細胞功能障礙。meta分析發(fā)現(xiàn)，LOLA聯(lián)合納洛酮治療HE，治療后血氨、TBIL水平低于對照組，意識轉(zhuǎn)清醒時間縮短，NCT、DST顯著改善，無明顯不良反應發(fā)生。有研究顯示，納洛酮單用或與乳果糖等藥物聯(lián)合，具有促進患者清醒的作用，但這些研究樣本量均較小，且設計上存在一定缺陷[73-74]。

（2）丙泊酚。有研究比較了丙泊酚在40例有狂躁癥的HE患者臨床療效及不良反應，與地西泮比較，丙泊酚更安全、更有效控制HE的狂躁癥狀[75]。與咪唑唑侖相比，丙泊酚組恢復時間更短，認知功能恢復更快。

3.中醫(yī)中藥 中醫(yī)認為HE是由于肝腎虧虛、感受濕熱疫毒之邪，加之內(nèi)傷七情，或飲食不節(jié)、嗜酒無度等，導致熱毒熾盛、熱入心包、痰濁內(nèi)盛、痰迷心竅而發(fā)病。故急則治標，采用醒腦開竅法進行治療，可選用安宮牛黃丸等中成藥或湯劑辨證施治，予以開竅醒腦、化痰清熱解毒[77]。另外，針對HE的氨中毒學說和腸源性內(nèi)毒素學說，中醫(yī)的“通腑開竅”理論也被廣泛應用于HE的防治[78-80]，其中最具代表性的是中藥煎劑保留灌腸，如承氣湯類、含大黃煎劑、生地黃制劑等。多個臨床研究顯示，使用含大黃煎劑保留灌腸治療HE均取得了良好效果，在通便、促進腸道毒性物質(zhì)排出、降低血氨水平、縮短昏迷時間等方面均有一定作用。

病緩則治本，扶正化瘀片（膠囊）、安絡化纖丸和復方鱉甲軟肝片等因其扶正補虛、活血化瘀等功效，具有抗肝纖維化/肝硬化、改善肝功能、改善免疫功能、減輕肝臟血液循環(huán)障礙降低門靜脈高壓等作用[81-84]，對于肝硬化HE的預防可能有一定價值。

（三）營養(yǎng)支持治療

傳統(tǒng)觀點對于HE患者采取的是嚴格的限蛋白質(zhì)飲食。近年發(fā)現(xiàn)，80.3%肝硬化患者普遍存在營養(yǎng)不良，且長時間過度限制蛋白質(zhì)飲食可造成肌肉群減少，更容易出現(xiàn)HE。正確評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，早期進行營養(yǎng)干預，可改善患者生存質(zhì)量、降低并發(fā)癥的發(fā)生率、延長患者生存時間。

1.能量攝入及模式 肝臟糖原的合成和儲存減少，導致靜息能量消耗增加，使機體產(chǎn)生類似于健康人體極度饑餓情況下發(fā)生的禁食反應。目前認為，每天理想的能量攝入為 35～40 kcal/kg（1 kcal=4.184 kJ）。應鼓勵患者少食多餐，每日均勻分配小餐，睡前加餐（至少包含復合碳水化合物50 g），白天禁食時間不應超過3～6 h。進食早餐可提高MHE患者的注意力及操作能力。

2.蛋白質(zhì) 歐洲腸外營養(yǎng)學會指南推薦，每日蛋白質(zhì)攝入量為1.2～1.5 g/kg體重來維持氮平衡，肥胖或超重的肝硬化患者日常膳食蛋白攝入量維持在2 g/kg體重，對于HE患者是安全的。因為植物蛋白含硫氨基酸的蛋氨酸和半胱氨酸少，不易誘發(fā)HE，含鳥氨酸和精氨酸較多，可通過尿素循環(huán)促進氨的清除。故復發(fā)性/持久性HE患者可以每日攝入30～40 g植物蛋白。HE患者蛋白質(zhì)補充遵循以下原則：

3～4 級HE患者應禁止從腸道補充蛋白質(zhì)；MHE、1～2級HE患者開始數(shù)日應限制蛋白質(zhì)，控制在20 g/d，隨著癥狀的改善，每2～3天可增加10～20 g蛋白；植物蛋白優(yōu)于動物蛋白；靜脈補充白蛋白安全；慢性HE患者，鼓勵少食多餐，摻入蛋白宜個體化，逐漸增加蛋白總量。

3.支鏈氨基酸（BCAA） 3～4級HE患者應補充富含BCAA（纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）的腸外營養(yǎng)制劑。盡管多項研究顯示，BCAA不能降低HE患者病死率，但可耐受正常蛋白飲食或長期補充BCAA患者，可從營養(yǎng)狀態(tài)改善中長期獲益。另外，BCAA不僅支持大腦和肌肉合成谷氨酰胺，促進氨的解毒代謝，而且還可以減少過多的芳香族氨基酸進入大腦[85-86]。

4.其他微量營養(yǎng)素 HE所致的精神癥狀可能與缺乏微量元素、水溶性維生素，特別是硫胺素有關，低鋅可導致氨水平升高。對失代償期肝硬化或有營養(yǎng)不良風險的應給予復合維生素或鋅補充劑治療[87]。

（四）人工肝治療

肝衰竭合并HE時，在內(nèi)科治療基礎上，可針對HE采用一些可改善HE的人工肝模式，能在一定程度上清除部分炎癥因子、內(nèi)毒素、血氨、膽紅素等。常用于改善HE的人工肝模式有血液灌流、血液濾過、血漿濾過透析、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）或血漿置換聯(lián)合血液灌流等[88-89]。

（五）肝移植

對內(nèi)科治療效果不理想，反復發(fā)作的難治性HE伴有肝衰竭，是肝移植的指征[90]。

（六）HE護理

三防三護，“三防”：防走失、防傷人、防自殘。“三護”：床檔、約束帶（家屬簽知情同意后）、乒乓球手套。應密切觀察HE患者性格和行為，意識和神志，神經(jīng)精神癥狀及體征改變；觀察患者飲食結(jié)構(gòu)尤其是每日蛋白質(zhì)攝入量并認真記錄出入量，觀察大小便顏色、性狀、次數(shù)；觀察生命體征、昏迷患者瞳孔大小變化、對光反射情況，痰液情況；觀察靜脈輸液通路是否通暢、有無外滲、穿刺點及周圍皮膚情況等。

推薦意見8：積極尋找及去除HE誘因，如感染、消化道出血及電解質(zhì)紊亂等（A1）。

推薦意見9：乳果糖可有效改善HE/MHE肝硬化患者的生活質(zhì)量及生存率。推薦劑量為15～30mL，2～3次/天，以每天2～3次軟便為宜（A1）。

推薦意見10：拉克替醇能酸化腸道，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，減少氨的吸收，有效降低內(nèi)毒素，改善HE/MHE臨床癥狀/指標。推薦初始劑量為0.6 g/kg，分3次于餐時服用（B1）。

推薦意見11：門冬氨酸鳥氨酸可降低HE患者的血氨水平、縮短住院時間，對HE具有治療作用（B1）。

推薦意見12：BCAA可作為替代治療或長期營養(yǎng)干預治療（B2）。利福昔明對C型HE有一定治療作用，800～1 200 mg/d，口服，每日 2～4 次（B2）。不推薦利福昔明用于B型HE（A1）。

推薦意見13：對于嚴重精神異常，如躁狂、危及他人安全及不能配合醫(yī)生診療者，向患者家屬告知風險后，可使用苯二氮類鎮(zhèn)靜藥或丙泊酚控制癥狀，藥物應減量靜脈緩慢注射（B1）。

推薦意見14：合并代謝性堿中毒的肝硬化HE患者可使用鹽酸精氨酸等藥物治療（C2）。

推薦意見15：合理飲食及營養(yǎng)補充（每日進食早餐，給予適量蛋白），有助于提高患者生活質(zhì)量，避免MHE/HE 復發(fā)（B1）。

推薦意見16：血液灌流、血液濾過及MARS等能降低血氨、炎癥因子、膽紅素等，可改善肝衰竭患者HE臨床癥狀（B1）。

推薦意見17：難控制的反復發(fā)作HE，伴肝衰竭者，應優(yōu)先考慮肝移植（B1）。

推薦意見18：中藥對HE/MHE有一定的防治作用（B2）。

五、預防

（一）一級預防

HE一級預防是指患者有發(fā)生HE的風險，但尚未發(fā)生HE，其目標是預防MHE/OHE發(fā)生、減少OHE相關住院、改善生活質(zhì)量、提高生存率。對肝硬化、肝衰竭、TIPS術(shù)后患者，除了密切觀察患者病情變化外，還應定期對患者進行神經(jīng)生理學、神經(jīng)心理學、影像學等MHE篩查，一旦診斷MHE，需要立即治療，以免進展至OHE。

一級預防的重點是治療肝臟原發(fā)疾病及營養(yǎng)干預。病因治療可減輕肝臟炎癥損傷及肝纖維化，降低門靜脈壓力，阻止或逆轉(zhuǎn)肝硬化的進展，對預防和控制HE及其他并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義。積極預防、治療感染、消化道出血、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、便秘等HE的誘發(fā)因素，避免大量放腹腔積液或利尿，少食多餐，避免攝入過量高蛋白飲食。

（二）二級預防

在第一次OHE發(fā)作后，患者反復發(fā)生HE的風險高，為了改善患者生活質(zhì)量、提高生存率，推薦二級預防。二級預防的重點是患者及其家屬健康教育、控制血氨升高及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)。加強對患者及家屬健康教育，告知其HE特別是MHE的潛在危害，并使其了解HE的誘因?；颊邞卺t(yī)生指導下根據(jù)肝功能損傷的情況，合理調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，HE發(fā)作期間避免一次性攝入大量高蛋白質(zhì)飲食。乳果糖、拉克替醇等可作為預防用藥。逐步引導患者自我健康管理，并指導家屬注意觀察患者的行為、性格變化，考察患者有無注意力、記憶力、定向力的減退，盡可能做到HE的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

推薦意見19：如MHE或OHE發(fā)生風險高，需進行一級預防（B1）。針對病因及營養(yǎng)干預是MHE/OHE一級預防的重點（C1）。

推薦意見20：OHE控制后，需進行二級預防（A1），乳果糖、拉克替醇等可作為一線藥物（A1）。

推薦意見21：二級預防重點是對患者及家屬進行相關健康教育，加強適當營養(yǎng)支持，可明顯減少OHE反復發(fā)作（B1）。睡眠障礙及注意力下降是OHE最早表現(xiàn)，指導家屬密切觀察（C1）。

六、需解決的問題

（一）神經(jīng)影像組學生物標志物及fMRI APP在HE診斷中的研究與應用。

（二）MHE早期診斷血清生物標志物、新神經(jīng)心理學測試方法的研究與應用。

（三）HE新的治療方法的研究包括糞便移植預防治療HE，干細胞治療HE的研究，HE新治療靶點的研究。

參加本指南撰寫和討論的專家名單：

（按姓氏漢語拼音為序）

安紀紅 蔡大川 陳國鳳 陳紅松 陳京龍 陳 煜 成 軍

丁惠國 竇曉光 段鐘平 馮志杰 高 慧 高沿航 耿嘉蔚

郭會敏 郭武華 韓 濤 韓 英 黃 緣 賈繼東 江建寧

江應安 孔媛媛 李滄友 李廣明 李 杰 李樹臣 李太生

李文剛 李玉芳 令狐恩強劉景豐 劉曉清 劉迎娣 劉玉蘭

陸倫根 羅新華 馬安林 馬 雄 毛 青 茅益民 南月敏

聶玉強 ?？∑?任 紅 任萬華 尚 佳 王 磊 王宇明

汪曉軍 魏 來 吳 靜 謝渭芬 謝 雯 辛紹杰 邢卉春

許建明 胥 婕 徐京杭 徐小元 徐有青 閻 明 楊東亮

楊積明 楊晉輝 楊永峰 楊永平 尤 紅 于巖巖 翟所迪

張春清 張大志 張嶺漪 張倫理 張文宏 趙景民 趙 平

趙守松 朱 萱 莊 輝 左維澤