低共熔溶劑中3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物的綠色合成

騰召一，吳小云，尹曉剛

(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng) 550001)

Biginelli反應(yīng)是用芳醛、乙酰乙酸乙酯和脲三組分合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物的重要方法[1]。二氫嘧啶酮衍生物是降壓劑，同時(shí)具有潛在的抗癌效果，也是鈣離子通道拮抗劑等活性，其合成方法廣泛受到了關(guān)注[2-4]。Biginelli反應(yīng)初始的催化劑為鹽酸，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)18h，產(chǎn)率不高(20%～50%)。Biginelli反應(yīng)可以使用La(NO3)3、對(duì)甲苯磺酸鋁、氨基磺酸、三溴化銦、草酸、高氯酸鎂等催化劑[5-9]催化?？傮w評(píng)價(jià)現(xiàn)有催化體系，可以發(fā)現(xiàn)大多存在催化劑用量大、催化劑成本高且反應(yīng)條件苛刻等缺點(diǎn)，亟需改進(jìn)。

膽堿類(lèi)低共熔溶劑(,DES)是一類(lèi)新型的綠色溶劑，具有蒸氣壓低、低熔點(diǎn)、熱穩(wěn)定性高、價(jià)格低廉、毒性低、可降解和容易儲(chǔ)存及制備等優(yōu)點(diǎn)，是離子液體的理想替代溶劑。DES是通過(guò)尿素與氯化膽堿以物質(zhì)的量比為2∶1混合而成(m.p.12℃)，由于氫鍵供體(尿素)與氯化膽堿之間形成氫鍵作用，顯著降低了混合溶劑的熔點(diǎn)。以芳香醛、乙酰乙酸乙酯及脲為反應(yīng)原料，金屬氯化物為催化劑，對(duì)DES中的Biginelli反應(yīng)進(jìn)行研究。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器

實(shí)驗(yàn)試劑：尿素、乙酰乙酸乙酯、濃鹽酸(分析純，重慶江川化工有限公司)，實(shí)驗(yàn)所用水為蒸餾水。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

3,4-二氫嘧啶-(1H)-酮的合成

在反應(yīng)瓶中加入0.05mmol SnCl2·4H2O(0.018g)，1mL DES室溫下攪拌至催化劑溶解后，加入0.5mmol尿素(0.030g)、0.5mmol苯甲醛(51μL)、0.55mmol乙酰乙酸乙酯(70μL)，再加入1滴濃鹽酸，在70 ℃下攪拌25min后取出冷卻至室溫，加水破壞反應(yīng)體系中的DES，抽濾，依次用水、50%的乙醇洗滌，得白色固體產(chǎn)品，產(chǎn)率95.8%.，熔點(diǎn)202～204℃。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑、反應(yīng)溫度及時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

為得出在低共熔溶劑下合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮類(lèi)化合物的最佳條件，對(duì)幾種催化劑的催化效率，反應(yīng)溫度、時(shí)間及原料物質(zhì)的量比對(duì)溫度的影響進(jìn)行考察(表1)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在相同條件下，氯化錫的催化效率最好，產(chǎn)率達(dá)到81.1%(序號(hào)6)。為考證氯化錫的催化效果，實(shí)驗(yàn)中對(duì)濃鹽酸的催化效率進(jìn)行考察。在使用0.05mL濃鹽酸的存在下，產(chǎn)率僅為32.6%(序號(hào)7)，說(shuō)明濃鹽酸在該體系中有一定的輔助催化作用，但其單獨(dú)的催化效率并不好。

在優(yōu)選出的氯化錫催化下，對(duì)溫度、時(shí)間等反應(yīng)條件進(jìn)行考察(表1)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在60℃下的反應(yīng)產(chǎn)率僅有31.7%(序號(hào)8)，當(dāng)升高溫度到70℃時(shí)產(chǎn)率最高(序號(hào)6，81.1%)，優(yōu)選70℃為最佳反應(yīng)溫度，對(duì)時(shí)間進(jìn)行篩選。隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，產(chǎn)率逐漸增高，當(dāng)反應(yīng)25min時(shí)，產(chǎn)率為92.3%(序號(hào)14)，所以選擇反應(yīng)時(shí)間為25min。在乙酰乙酸乙酯稍有過(guò)量時(shí)(n1a∶n2∶n3=1.0∶1.1∶1.0)，產(chǎn)率為95.8%(序號(hào)16)，但在苯甲醛過(guò)量時(shí)(n1a∶n2∶n3=1.0∶0.9∶1.0)產(chǎn)率下降，僅有78.5%(序號(hào)17)，選擇最佳的原料物質(zhì)的量比為n1a∶n2∶n3=1.0∶1.1∶1.0。

表1 催化劑、溫度、時(shí)間及原料物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響a

表1(續(xù))

a 苯甲醛(1a)用量為0.5mmol，催化劑用量為0.05mmol，溶劑用量為1mL。

2.2 底物擴(kuò)展

在篩選出的最佳條件下， 用不同的芳香醛參與反應(yīng)，考察該篩選條件的底物適應(yīng)性(圖1)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)苯環(huán)上有供電子取代基時(shí)，產(chǎn)率較好，其中對(duì)甲基苯甲醛的反應(yīng)產(chǎn)率最高，為98.3%(4f)，有供電子性較強(qiáng)的甲氧基時(shí)，產(chǎn)率稍有下降。推測(cè)苯環(huán)上取代基的吸電子性或供電子性太強(qiáng)都不利于該反應(yīng)的進(jìn)行。當(dāng)用雜環(huán)化合物呋喃甲醛進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，也能獲得75.1%(4i)的產(chǎn)率，說(shuō)明該優(yōu)選條件底物適應(yīng)性良好，具有一定的普適性。

圖1 底物適應(yīng)性考察

Fig.1 Substrate scope

3 結(jié)論

在低共熔溶劑DES(n尿素∶n氯化膽堿=2∶1)中，以芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素為反應(yīng)原料合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮類(lèi)衍生物。該反應(yīng)體系具有用時(shí)短、產(chǎn)率高、成本低、制備簡(jiǎn)單、對(duì)環(huán)境無(wú)公害等優(yōu)點(diǎn)。