參芪降糖顆粒輔治對口服降糖藥治療失敗的2型糖尿病患者胰島素抵抗、自主神經(jīng)功能、心血管靶器官損害的影響

胡文文，齊曉玲，胡小磊，張曉梅

(1. 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233004;2. 安徽省淮南市第一人民醫(yī)院，安徽 淮南 232007)

2型糖尿病(T2DM)是臨床最常見的慢性內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，是引起心血管并發(fā)癥的常見獨立危險因素[1]?？诜堤撬幬锸荰2DM患者初期最常見的治療方案，然而隨著患者病情進(jìn)行性發(fā)展和病程的延長，胰島β細(xì)胞功能逐漸惡化，胰島素抵抗增強，給予單純的口服降糖藥治療已經(jīng)不能滿足臨床的需要，部分患者血糖控制情況不甚理想，甚至出現(xiàn)降糖失敗的情況[2-3]。《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中指出，對于口服降糖藥治療失效的患者[糖化血紅蛋白(HbA1c)>7.0%]應(yīng)當(dāng)給予胰島素治療，以使血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c≤7.0%)，并降低并發(fā)癥發(fā)生率。近些年臨床中為提高胰島素β細(xì)胞功能，加強重要臟器功能保護(hù)，減少并發(fā)癥，中醫(yī)藥的應(yīng)用越來越多。本研究觀察了參芪降糖顆粒輔治對口服降糖藥治療失敗的T2DM患者胰島素抵抗、自主神經(jīng)功能、心血管靶器官損害的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2016年1月—2017年8月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的103例經(jīng)口服降糖藥治療失效的T2DM患者為研究對象，西醫(yī)診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證分型診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)屬于氣陰兩虛證?；颊呒韧?jīng)過≥2種口服降糖藥治療3個月后血糖不達(dá)標(biāo)，HbA1c>7.0%，且空腹血糖(FPG)>7.8 mmol/L；排除1型糖尿病者，糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等者，妊娠期或哺乳期女性，合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者，納入前已經(jīng)出現(xiàn)冠心病、心力衰竭、腦血管疾病者，認(rèn)知功能不全或精神障礙者，伴自身免疫系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病者，治療依從性較差、無法耐受治療者。將103例患者按照隨機數(shù)字表分為2組：觀察組51例，男31例，女20例；年齡53～73(62.54±6.98)歲；病程1～14(10.12±2.80)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21～28(24.85±2.60)kg/m2；合并高血壓20例，高血脂癥16例。對照組52例，男33例，女19例；年齡51～75(63.40±7.24)歲；病程1～15(10.37±2.84)年；BMI 20～28(24.92±2.74)kg/m2；合并高血壓21例，高血脂癥17例。2組患者性別、年齡、病程、BMI及合并高血壓、高血脂癥比例比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組患者均接受糖尿病防治及治療知識教育，戒煙禁酒，控制體質(zhì)量，給予低糖低鹽飲食，注意保持適量運動。對照組停用原來降糖藥物，改用門冬胰島素30(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20100037)，皮下注射的起始劑量為0.4～0.6 IU/(kg·d)，早晚餐前各1次；依據(jù)患者具體的FPG及餐前、餐后血糖水平調(diào)整劑量，每隔3～5 d調(diào)整1次，每次增減1～4 IU，直至血糖達(dá)標(biāo)。治療期間密切監(jiān)測血糖水平，若FPG<3.9 mmol/L，則應(yīng)當(dāng)及時減量，待血糖恢復(fù)后重新調(diào)整為原劑量治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予參芪降糖顆粒(魯南厚普制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10950075)口服，1 g/次，3次/d，連服12周。

1.3觀察指標(biāo) ①按照《中國糖尿病防控專家共識》[6]和《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]制定的HbA1c達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)(經(jīng)過≥4周的正規(guī)降糖治療后，HbA1c≤7.0%)評估2組患者治療8周、12周后的HbA1c達(dá)標(biāo)率。②記錄2組患者治療前后FPG、餐后2 h血糖(2hPG)、空腹血清C肽、空腹血清胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)。③采用美國GE公司Seer Light型動態(tài)心電圖檢測2組患者治療前后心率變異性(HRV)，記錄參數(shù)包括時域指標(biāo)(RMSSD、SDANN、SDNN、PNN50%)和頻域指標(biāo)[低頻(LF)、高頻(HF)、低頻/高頻比值(LF/HF)]。④記錄相關(guān)心血管靶器官損傷相關(guān)指標(biāo)，包括左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)(女性≥120 g/m2或男性≥125 g/m2可診斷為左心室肥厚[7]) 、Sokolow-Lyon指數(shù)(心電圖Sv1+Rv5或Rv6振幅，女性>3.5 mV或男性>4.0 mV可診斷為左心室肥厚[8])、二尖瓣舒張早期血流峰速與二尖瓣舒張早期心肌速度比值(E/E′，正常值<15[9])、二尖瓣舒張早期血流峰速和舒張晚期血流峰速比值(E/A，正常值>1[9]) 、頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT，>1.2 mm定義為頸動脈粥樣硬化形成[8])、肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度(baPWV，正常值<1 400 cm/s[8])。⑤記錄2組治療過程中胰島素用量、低血糖發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.12組治療8周和12周后HbA1c達(dá)標(biāo)率比較2組治療12周后HbA1c達(dá)標(biāo)率均明顯高于治療8周后(P均<0.05)，且觀察組治療8周、12周后HbA1c達(dá)標(biāo)率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療8周和12周后HbA1c達(dá)標(biāo)率比較 例(%)

注：①與治療8周后比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后血糖指標(biāo)、HOMA-IR、HOMA-β比較 2組治療后FPG、2hPG、C肽、FINS、HOMA-IR均明顯降低(P均<0.05)，HOMA-β均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血糖指標(biāo)、HOMA-IR、HOMA-β比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后HRV相關(guān)參數(shù)比較 2組治療后RMSSD、SDANN、SDNN、PNN50%、LF、HF均明顯升高(P均<0.05)，LF/HF均明顯降低(P均<0.05)，觀察組治療后以上指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后心血管靶器官指標(biāo)比較 2組治療后LVMI、Sokolow-Lyon指數(shù)、E/E′、E/A、IMT、baPWV均明顯改善(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后HRV相關(guān)參數(shù)比較

注：①與治療前比較，P<0.05； ②與對照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后心血管靶器官指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05； ②與對照組比較，P<0.05。

2.52組治療過程中胰島素用量、低血糖發(fā)生率比較 觀察組胰島素用量明顯少于對照組(P<0.05)；低血糖發(fā)生率雖低于對照組，但2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組治療過程中胰島素用量、低血糖發(fā)生率比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

隨著糖尿病患病率的逐年增高，臨床中經(jīng)口服降糖藥治療失敗的T2DM患者亦出現(xiàn)同步增多的趨勢?？诜堤撬幹委熓≈饕c病情不斷惡化，機體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等造成的胰島β細(xì)胞受損和功能降低，胰島素抵抗程度加重有關(guān)。口服降糖藥治療失敗的T2DM患者一般年齡偏大，胰島β細(xì)胞功能衰退顯著，?？诜喾N降糖藥物以控制血糖，但隨著病程的延長，外周組織對藥物的敏感性逐漸降低，導(dǎo)致血糖控制不良；此類患者常合并多重心血管危險因素，如高血壓、高血脂癥等，易造成心血管靶器官損害[2-3，10]?？诜堤撬幹委熓〕ｎA(yù)示著胰島β細(xì)胞衰竭，是患者預(yù)后不良的早期預(yù)警信號[4，6]，因此經(jīng)口服降糖藥治療后血糖控制不達(dá)標(biāo)者需要改用皮下注射胰島素治療。本研究采用的門冬胰島素30的主要成分為門冬胰島素，是指南推薦的一線降糖藥，該藥起效快，可提高外周組織對胰島素的敏感度，從而改善血糖紊亂狀態(tài)，然而胰島素治療可引起低血糖，需要臨床醫(yī)師的格外關(guān)注。

心血管、腦、腎等靶器官損害是糖尿病常見的并發(fā)癥，其中心血管靶器官損害發(fā)生率較高，其主要體現(xiàn)在心血管結(jié)構(gòu)和功能方面的改變，包括左室重構(gòu)或肥厚(LVMI和Sokolow-Lyon指數(shù)增加)、左室舒張功能不全(E/E′增加、E/A降低)，頸動脈和外周大血管硬化和僵硬度增加(IMT和baPWV增加)[11-13]。臨床研究顯示，糖尿病患者由于血糖代謝異?？蓪?dǎo)致心肌纖維化，心臟順應(yīng)性降低，左心室舒張功能減退，有近半數(shù)患者可發(fā)生左室舒張功能不全，左室肥厚發(fā)生率高達(dá)38%[14-15]。另外糖尿病患者中動脈粥樣硬化發(fā)生率為60%～72%，尤其在老年人群、血糖控制不良患者中其發(fā)生率更高[16]。HRV是目前評價自主神經(jīng)功能最常見無創(chuàng)性指標(biāo)，既往被認(rèn)為是預(yù)測心律失常和心源性猝死的獨立危險因素。HRV反映了機體交感神經(jīng)/迷走神經(jīng)張力或活性的平衡關(guān)系，HRV降低常提示交感神經(jīng)活性增強，而迷走神經(jīng)活性降低，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險[17]。有研究顯示，糖尿病患者HRV顯著異常，表示為時域指標(biāo)均降低，頻域指標(biāo)(除外LF/HF)亦顯著降低，機體交感神經(jīng)活性過度激活，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎性細(xì)胞因子釋放，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，不僅加重胰島素抵抗和血糖紊亂，還與各種慢性并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān)[18-21]。

祖國醫(yī)學(xué)將糖尿病歸屬于“消渴病”范疇，其發(fā)病病機為飲食不節(jié)，喜食肥甘厚味，或先天不足，外感六淫，或情志失調(diào)導(dǎo)致氣陰兩傷、陰津虧損，氣血不暢，瘀血阻滯；久病傷及脾胃，脾失健運，脾主運化水濕功能紊亂，濕郁化熱，邪熱傷陰，日久而發(fā)為消渴。糖尿病病機總結(jié)起來屬于本虛標(biāo)實之證，本虛為氣陰兩傷，濕熱、濕濁、血瘀為標(biāo)，且貫穿于該病發(fā)生發(fā)展的整個病理生理過程。臨床中糖尿病患者多為氣陰兩虛兼具濕熱瘀阻證，其治療應(yīng)當(dāng)以滋陰生津、清熱除濕、益氣化瘀疏絡(luò)為主。本研究采用的參芪降糖顆粒方中黃芪益氣補虛升陽；人參生津養(yǎng)血、補脾益肺、健脾益胃；山藥健脾補肺，固腎益精；枸杞子、五味子、覆盆子滋補肝腎，補氣強精；地黃養(yǎng)血補血、滋陰補腎；天花粉清熱瀉火，生津止渴；麥冬益胃生津，養(yǎng)陰潤肺；茯苓滲濕健脾；澤瀉利水滲濕瀉熱?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參含有的活性成分人參皂苷可增加外周組織對胰島素的敏感性，改善胰島β細(xì)胞功能，可以抑制腫瘤壞死因子-α和脂聯(lián)素的合成，減輕胰島素抵抗，改善血脂血糖紊亂[22]；還可以通過抗氧化應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，保護(hù)心肌細(xì)胞鈣、鉀等多種離子通道，穩(wěn)定細(xì)胞膜，促進(jìn)心肌能量代謝，增強心肌收縮力，抑制心肌纖維化和心室肥厚，具有顯著的心血管系統(tǒng)保護(hù)功效[23]。黃芪則能改善機體免疫功能，抗氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子-1表達(dá)，減輕胰島素抵抗，改善血糖異常，保護(hù)血管內(nèi)皮，降低IMT，抑制頸動脈硬化[24]；還可以提高心肌細(xì)胞對缺氧缺血耐受性，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能紊亂，改善HRV，具有心臟保護(hù)效應(yīng)[25]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療8周、12周后的HbA1c達(dá)標(biāo)率明顯高于對照組，血糖指標(biāo)、HOMA-IR、HOMA-β、HRV相關(guān)參數(shù)、LVMI、Sokolow-Lyon指數(shù)、E/E′、E/A、IMT、baPWV改善情況均明顯優(yōu)于對照組，胰島素用量明顯少于對照組，2組低血糖發(fā)生率無明顯差異。提示在胰島素治療口服降糖藥治療失敗的T2DM患者基礎(chǔ)上加用參芪降糖顆粒，可顯著提高血糖達(dá)標(biāo)率，改善胰島β細(xì)胞功能，減輕胰島素抵抗，改善自主神經(jīng)功能，具有一定的心血管保護(hù)作用，并可減少胰島素用量，且不增加低血糖發(fā)生率，值得臨床探討應(yīng)用。